ALIMENTACIÓN MATERNA Y PROGRAMACIÓN FETAL

Canal Albuerne, A.M; NPunto

NPunto Volumen II. Número 11. Febrero 2019

https://orcid.org/0000-0002-5408-6263 | Citation to BibTeX

Portada de NPunto Volumen II. Número 11. Febrero 2019

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ALIMENTACIÓN MATERNA Y PROGRAMACIÓN FETAL

Alba María Albuerne Canal

Graduada en Enfermería. Universidad de Oviedo

Enfermera Especialista en Enfermería Obstétrico-Ginecológica (Matrona). País Vasco

MATERNAL FEEDING AND FETAL PROGRAMMING

Durante mucho tiempo se creyó que la secuencia de nucleótidos que componen el ADN marcaría nuestro fenotipo de por vida, de forma que si no se producían mutaciones en dicha secuencia este fenotipo se mantendría estable durante toda la vida. En base a este concepto, podría decirse que, si un individuo posee el gen o la mutación para una enfermedad concreta, esta sería padecida por el individuo irremediablemente⁽¹⁾. Sin embargo, la epigenética nos ha demostrado que los genes están sujetos a interruptores, es decir, que poseer un alelo que codifique una enfermedad u otra característica fenotípica no significa que el individuo la vaya a padecer o poseer⁽¹⁾, si no que en función de la interacción entre el gen y el ambiente se activará o no⁽²⁾. El ambiente está constituido por el estilo de vida (estrés, nutrición, ejercicio físico, consumo de alcohol o de tabaco…), el medio ambiente (contaminantes, microorganismos…) y la asistencia sanitaria (fármacos…)⁽²⁾. Por tanto, la epigenética determina cuándo, cuánto y en qué células se expresan determinados genes, en base a los hábitos de sueño, de ejercicio, nutrición⁽¹⁾…

Durante la producción de las células germinales primordiales tanto masculinas como femeninas, la mayor parte de las marcas epigenéticas (como la metilación del ADN, la modificación de las histonas y los microARN)⁽³⁾⁽⁴⁾ que posee el ADN del progenitor son eliminadas, aunque en algunos casos dichas marcas permanecen, pudiendo, por tanto, ser transmitidas a la generación siguiente, lo que da lugar a un tipo de herencia no genética⁽⁵⁾. Por otro lado, el periodo de desarrollo que comprende desde la pre-concepción hasta la infancia temprana es en el que más activamente se produce el imprinting epigenético del ADN, lo que da lugar a alteraciones en la expresión de genes con efectos duraderos⁽⁶⁾. Dado que la nutrición es, de todos los factores ambientales el más importante cuantitativamente en la relación ambiente-gen⁽²⁾⁽⁵⁾, que la nutrición prenatal y posnatal son los factores ambientales de mayor influencia durante el desarrollo fetal e infantil⁽⁷⁾ y que el periodo fetal se caracteriza por ser una época en la que el nuevo individuo posee una enorme plasticidad y capacidad para responder al estilo de vida y al ambiente materno⁽⁸⁾, la nutrición materna tiene un papel fundamental en esta etapa dado que induce una metilación permanente del ADN⁽⁹⁾. Los componentes de la dieta (vitaminas, micronutrientes, aminoácidos, grasas o carbohidratos) pueden afectar a la función y expresión de los genes en el útero y durante las fases iniciales de la vida modulando los mecanismos epigenéticos mediados por el metabolismo de los folatos en el metabolismo de los hidratos de carbono o en los procesos de transmetinalación que afectan a la metilación del ADN, de las histonas o de los miRNA no codificantes⁽⁸⁾. Esta es un área de investigación de la epigenética, en la que se estudia si las alteraciones epigenéticas inducidas por la dieta materna programan a la descendencia para ser más susceptible a determinadas patologías como las enfermedades cardiovasculares, la obesidad, la diabetes…⁽³⁾⁽⁵⁾.

La asociación entre el ambiente intrauterino y el riesgo de enfermedad en la edad adulta fue estudiada por primera vez por David Barker en los años 80⁽¹⁰⁾, demostrando que se producía una mayor mortalidad por enfermedades cardiovasculares en aquellos recién nacidos con bajo peso al nacer, datos confirmados posteriormente por estudios que además encontraron asociación entre el bajo peso al nacimiento con un mayor riesgo de obesidad, diabetes tipo 2 e hipertensión⁽¹¹⁾⁽¹²⁾⁽¹³⁾. Basándose en estos hallazgos, Barker propuso la hipótesis del “fenotipo ahorrador”, también conocida como “hipótesis de Barker”⁽¹²⁾⁽¹⁴⁾, donde la exposición a una nutrición inadecuada durante el embarazo y la infancia predispone a la descendencia a desarrollar diabetes tipo 2. Esta teoría propone que la desnutrición, independientemente de la causa que la origine, limita el crecimiento del feto al priorizar este el flujo sanguíneo hacia el cerebro, disminuyendo así el flujo hacia músculo, hígado, páncreas y riñones. Por tanto, la secreción y la sensibilidad a hormonas que promueven el crecimiento fetal como la insulina o los factores insulin-like se reduce⁽¹⁴⁾. Esta situación prepararía al feto para la conservación de calorías en la edad adulta⁽¹⁰⁾. El desarrollo posterior de esta hipótesis dio lugar a la teoría del origen de la salud y la enfermedad (“The Developmental Origins of Health and Disease” DOHaD)⁽³⁾⁽¹²⁾⁽¹⁴⁾, que ha establecido que el feto hace adaptaciones en base a las señales del ambiente intrauterino, permitiéndole así mejorar la supervivencia inmediata en un entorno postnatal adverso. Si dichas interpretaciones son incorrectas o se producen cambios importantes en el medio tras el nacimiento puede traducirse en un desajuste entre la programación prenatal y la realidad posnatal y, por tanto, inducir un mayor riesgo de enfermedad en la edad adulta⁽¹⁵⁾⁽¹⁶⁾. Sin embargo, los primeros estudios que mostraron de forma clara la relación entre la nutrición durante el embarazo y el riesgo de la enfermedad en la edad adulta fueron los desarrollados durante la hambruna Holandesa de 1944⁽¹¹⁾. En estos estudios se observó que los hijos de las mujeres expuestas a la hambruna periconcepcionalmente o durante el primer trimestre de la gestación presentaban recién nacidos con pesos similares a los hijos de las madres no expuestas a esta, sin embargo, en la época adulta presentaban un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y diabetes. En aquellos casos en los que la exposición a la hambruna tuvo lugar en fases más avanzadas de la gestación, el peso al nacimiento fue menor entre los hijos de las mujeres expuestas a la hambruna, presentando además una mayor incidencia de hipertensión y resistencia insulínica en la edad adulta⁽⁵⁾⁽¹¹⁾⁽¹⁷⁾. Además, otro estudio retrospectivo sobre esta misma población, que trató de analizar los efectos de la hambruna en la salud mental de los fetos expuestos a la hambruna, mostró una mayor incidencia de esquizofrenia y de depresión⁽⁵⁾. Otros estudios basados en la hambruna holandesa mostraron un nivel de metilación menor del factor similar a la insulina tipo 2 (IGF2) 60 años después en los fetos expuestos a la hambruna frente a los no expuestos⁽⁹⁾.

Pero no solo la desnutrición afecta al epigenoma. La sobrenutrición también conlleva una programación metabólica y un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, obesidad, hipertensión, ateroesclerosis y diabetes mellitus similar⁽⁹⁾⁽¹⁰⁾.

Cada vez más publicaciones, tanto experimentales como epidemiológicas, muestran que la exposición embrionaria o fetal a los nutrientes pueden afectar a su epigenética y muchos de estos cambios son duraderos a lo largo de la vida⁽⁵⁾⁽¹⁸⁾⁽¹⁹⁾, pudiendo ser la más probable etiología de patologías como algunos tipos de cáncer, la enfermedad cardiovascular o las enfermedades metabólicas⁽¹⁸⁾^,⁽²⁰⁾. Es por ello que, la identificación del papel que juegan los elementos de la dieta materna y su capacidad para modular y remodelar el epigenoma fetal y, por tanto, la programación del feto y de las siguientes generaciones, es de una gran importancia por las implicaciones que podría suponer en la salud pública⁽⁸⁾⁽¹⁸⁾, ya que representa una gran oportunidad para los profesionales de la salud materno-infantil para predecir, detectar y prevenir la enfermedad precozmente⁽¹²⁾. Las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la obesidad suponen el 60% de las causas de muerte a nivel mundial⁽¹¹⁾, y cada vez hay más evidencia de que la epigenética y el ambiente intrauterino influyen en el riesgo de desarrollo de patología crónica en la edad adulta⁽¹¹⁾⁽¹²⁾. También es creciente la evidencia que vincula la nutrición durante el periodo perinatal con la salud en la edad adulta⁽²¹⁾. Es por ello que se parece razonable realizar una revisión bibliográfica acerca de los efectos de la nutrición materna en la salud del feto y los mecanismos epigenéticos implicados en base a la evidencia científica disponible.

INTRODUCCIÓN

1.1 Mecanismos epigenéticos

Todas las células de nuestro organismo contienen el mismo genoma⁽¹⁾ y dicho genoma contiene miles de genes, de forma que solo una parte de este se expresa en cada tipo celular y, dependiendo de la fase del ciclo celular en la que dicha célula se encuentre, puede que se expresen incluso menos genes ⁽¹⁸⁾. Sin embargo, son específicos de cada tipo celular o tejido los procesos de transcripción, traducción y postrancripción, que se encuentran regulados mediante mecanismos epigenéticos⁽¹⁾,los cuales pueden variar incluso entre las células del mismo tipo⁽¹⁸⁾. La información epigenética es la que se encarga de regular la expresión de los genes sin alterar la secuencia de nucleóticos ⁽²⁾⁽⁸⁾⁽⁹⁾⁽¹⁹⁾⁽²²⁾⁽²³⁾⁽²⁴⁾ y es esta información la que puede explicar la diferenciación de los distintos tipos celulares durante el desarrollo⁽⁹⁾⁽¹⁶⁾ y también las diferencias observables entre los gemelos monocigóticos⁽¹⁶⁾, por lo que determina cuándo y dónde se expresan unos genes determinados⁽¹¹⁾. Los mecanismos epigenéticos puEden silenciar genes por completo, originar una sobreproducción/sobreexpresión o una infraproducción o/infraexpresión de los mismos⁽¹²⁾. Entre los mecanismos epigenéticos más estudiados encontramos la metilación del ADN, la modificación de la cromatina⁽¹³⁾⁽¹⁸⁾⁽²⁴⁾⁽²⁵⁾ y los ARN no codificantes⁽¹⁾⁽³⁾⁽⁶⁾⁽⁸⁾⁽⁹⁾⁽¹¹⁾⁽¹⁷⁾⁽¹⁹⁾⁽²²⁾⁽²³⁾⁽²⁶⁾⁽²⁷⁾⁽²⁸⁾⁽²⁹⁾, consistiendo todos ellos en una modificación química de la estructura del ADN y de las proteínas de la cromatina mediada por enzimas sin alterar la secuencia de nucleótidos del ADN⁽³⁾.

Metilación del ADN

Este mecanismo epigenético fue el primero en ser descubierto⁽⁹⁾⁽²⁴⁾ y, por tanto, es el que mejor se ha estudiado⁽¹⁾⁽³⁾⁽⁹⁾, sobre todo en el contexto de alteraciones producidas por el medioambiente⁽⁹⁾. La mayor parte de la metilación del ADN tiene lugar durante la embriogénesis y en la etapa postnatal temprana. Una vez se ha producido la fecundación, el genoma procedente de ambos progenitores experimenta una importante desmetilación seguida posteriormente de una metilación global de novo antes de la implantación del blastocisto⁽¹¹⁾. Las reacciones de metilación del ADN están catalizadas por unas enzimas denominadas ADN-metiltransferasas⁽¹⁾⁽³⁾⁽⁸⁾⁽¹⁶⁾⁽¹⁸⁾⁽²³⁾⁽²⁶⁾ cuyo objetivo es añadir un grupo metilo (CH₃) en una de las bases nitrogenadas que compone el ADN, concretamente en el quinto carbono una citosina (“C”)⁽¹¹⁾ siempre que esta se encuentre unida a una guanina (“G”) en la cadena de ADN⁽¹⁾⁽⁹⁾, predominantemente en la secuencia 5´-CpG-3´⁽²⁹⁾. Actualmente se sabe que la citosina es la única base nitrogenada que puede metilarse⁽²⁵⁾. Esta adición del grupo metilo se realiza mediante enlace covalente⁽¹⁾, cediéndose el grupo metilo desde la S-adenosil metionina (SAM)⁽²²⁾, dando lugar a 5 metilcitosina, lo que induce un cambio en la conformación de la cadena de ADN, impidiendo, con ello, la unión de los factores de transcripción y, con ello, la expresión génica⁽¹⁾. Esto implica que a mayor metilación de estas islas mayor represión transcripcional y viceversa⁽¹⁾⁽¹¹⁾, aunque en algunos casos puede conllevar una activación de la transcripción⁽¹⁾. En los mamíferos, en torno a un 90-98% de los sitios CpG se encuentran metilados⁽²⁶⁾. Sin embargo, dentro del ADN es posible encontrar lo que se denominan “islas CpG” ⁽¹⁾⁽⁸⁾⁽²⁶⁾, regiones en las que la frecuencia de dinucleótidos CpG es mucho mayor que en el resto del genoma y cuya logitud es de, al menos, 200 pares de bases de longitud⁽¹⁾⁽²²⁾^. La localización de estas islas no es uniforme a lo largo del genoma⁽⁸⁾, si no que tienden a localizarse las dos terceras partes de ellas en las regiones promotoras de los genes⁽¹⁹⁾, concretamente en el sitio donde se inica la transcripción del ADN⁽¹⁾. La metilación de estas islas varía en función del tipo de tejido y la variación en la expresión génica entre distintos tejidos⁽²⁶⁾.

Son cinco las metiltransferasas que se han descrito en los mamíferos: la 1, 2, 3A, 3B y 3L, de las que solamente la 1, la 3A y la 3B son catabólicamente activas⁽¹⁾ y las que inician y establecen la metilación⁽⁸⁾. A su vez, estas pueden ser clasificadas en dos grupos:

ADN metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1): son las encargadas de copiar el patrón de metilación de la cadena de ADN pre-existente una vez se ha producido la replicación del ADN⁽¹⁾⁽¹⁶⁾⁽²⁶⁾. La expresión de estas enzimas se produce, fundamentalmente, durante la fase S del ciclo celular, momento en el que se produce la replicación del ADN⁽¹⁾.
ADN metiltransferasas de novo (3A y 3B)⁽¹⁾⁽¹¹⁾: son las encargadas, durante el proceso de embriogénesis, de añadir los grupos metilo a aquellos dinucleótidos “CpG” que no se encuentran metilados⁽¹⁾, introduciendo así el patrón inicial de grupos metilo en una secuencia de ADN en la que inicialmente no existía metilación⁽¹⁶⁾⁽²⁶⁾. Además, son capaces de completar la metilación tras la replicación del ADN y también de subsanar todos aquellos errores que hubiese producido la DNMT1. La expresión de las metiltransferasas 3A y 3B es elevada durante la embriogénesis⁽¹⁾.

En cuanto a la DNMT2 se desconoce su verdadera función, mientras que la DNMT3L puede tener un papel fundamental en la impronta genómica, otro aspecto modulado por la epigenética. Esto consiste en reprimir la transcripción de uno de los alelos (el paterno o el materno) en un determinado gen⁽¹⁾. También se ha descrito que la DNMT3L es necesaria para que las DNMT3A y DNMT3B funcionen al estabilizar en centro activo de estas enzimas⁽²⁶⁾.

Por tanto, la hipometilación del ADN se asocia a activación del proceso de transcripción, mientras que la hipermetilación se asocia a una reducción de la expresión génica y una represión de la transcripción⁽⁹⁾⁽¹¹⁾. La forma en la que la metilación del ADN impide la transcripción génica puede llevarse a cabo mediante dos mecanismos fundamentales: el directo (cuando la metilación de las islas CpG dificulta la unión de aquellos factores que son imprescindibles en los procesos de transcripción y expresión génica) y el mecanismo indirecto (cuando a las islas CpG metiladas se unen un conjunto de proteínas específicas que impiden o limitan la unión de los factores que son imprescindibles en los procesos de transcripción y expresión génica)⁽¹⁾. Los patrones de metilación, una vez que se han establecido, se mantienen relativamente estables durante la vida, aunque se produce una desmetilación progresiva durante el envejecimiento⁽¹¹⁾.

Modificación de la cromatina

Este mecanismo epigenético es el segundo mejor estudiado, siendo, además, más complejo que el anterior⁽⁸⁾. El ADN de las células se encuentra empaquetado constituyendo la cromatina⁽¹¹⁾⁽¹⁶⁾, que puede ser definida como el conjunto constituido por las proteínas (histonas) y el ADN que dan lugar a los cromosomas⁽¹⁾. Las histonas son unas proteínas básicas que se encargan de empaquetar el ADN en el núcleo y de regular la expresión celular⁽³⁾. La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, una estructura que se encuentra formada por unos 147 pares de bases de ADN que se encuentran envueltas por un núcleo histonas constituido por dos copias de cada una de estas proteínas, constituyendo un octámero (H2A, H2B, H3 y H4)⁽³⁾⁽¹¹⁾⁽²²⁾⁽²⁵⁾⁽²⁷⁾⁽²⁹⁾. La histona H1 se encuentra fuera del nucleosoma y es la encargada de unir un nucleosoma con otro⁽¹⁾⁽²²⁾⁽²⁷⁾. Cada una de estas proteínas está constituida por dos estructuras: una globular carboxiterminal y una cola N-terminal, que es objeto de modificaciones⁽⁸⁾. Las modificaciones de esta cola N-terminal han dado lugar a la teoría del código de las histonas (“Histone code”)⁽¹¹⁾⁽²⁵⁾.

Existen dos configuraciones de la cromatina: la eucromatina, que es la forma activa y relajada de cromatina, con una gran cantidad de genes, y la heterocromatina, que es la forma compacta, con una baja cantidad de genes⁽¹⁾. Por tanto, las modificaciones que tienen lugar en la cromatina tienen por objetivo regular la estructura de la misma y, con ello, la expresión génica ⁽⁸⁾⁽⁹⁾ y gran cantidad de otros procesos celulares, como la reparación del ADN, el ciclo celular y el control metabólico⁽⁸⁾.

Por tanto, bajo el término “modificación de la cromatina” se incluyen todas aquellas modificaciones postransduccionales (fundamentalmente acetilación y metilación) que tienen lugar en lugares específicos de las histonas⁽¹⁾⁽³⁾⁽¹⁸⁾ y también aquellas modificaciones que se producen mediadas por el ATP o por la incorporación de variantes de las histonas⁽¹⁾. Todas estas modificaciones pueden estar mediadas por dos mecanismos: alterando la carga electroestática de la histona (lo que se traduce en un cambio de la estructura de la histona o de la unión al ADN) o modificando el sitio de unión de reconocimiento de proteínas. En cualquier caso, ambos suponen un reordenamiento de la cromatina y la formación de heterocromatina⁽¹⁶⁾.

Modificaciones postransduccionales de las histonas: Tal y como se había expuesto anteriormente, el nucleosoma está constituido por el ADN y el octámero de histonas correspondiente y cada histona posee una cola N-terminal. En el caso de las histonas H3 y H4 estas colas se disponen hacia la parte exterior del nucleosoma y se encuentran altamente cargadas, permitiendo así una fuerte asociación al ADN(1). Es en estas colas en las que tienen lugar la mayor parte de las modificaciones epigenéticas las cuales pueden producirse por metilación, acetilación, fosforilación, ubiquitinización, biotinización o ADP-ribosilación⁽¹⁾⁽³⁾⁽⁸⁾⁽²⁵⁾⁽²⁹⁾. De todas ellas, son las dos primeras las más estudiadas⁽⁸⁾⁽²²⁾⁽²⁹⁾, y son las responsables de alterar el empaquetamiento de la cromatina y, con ello, la transcripción y la expresión génica⁽¹⁾.
- Metilación: Este proceso consiste en añadir uno o varios grupos metilo a las colas N-terminal a partir de la cediéndose el grupo metilo desde la S-adenosil metionina⁽²⁶⁾. Estos grupos se añaden a los residuos de lisina (K, en número de uno, dos o tres) o de arginina (R en número de uno o dos). Este proceso se encuentra regulado mediante enzimas que se encargan de añadir (metiltransferasas de histonas o HMT) o de eliminar (desmetilasas de histonas o HDM) los grupos metilo correspondientes. Estos procesos son, por tanto, reversibles⁽¹⁾. Existen dos tipos de HDM: la LSD1 (que utiliza como cofactor el dinucleótido flavina-adenina (FAV) y la JumonjiC (que utiliza en a-cetoglutarato como cofactor)⁽³⁰⁾.
- Acetilación: Este proceso consiste en añadir un grupo acetilo a las colas N-terminal. Este grupo se añade en los residuos de lisina gracias a la acción de la enzima histona acetiltransferasa o HAT. Al igual que la metilación, se trata de un proceso reversible que es mediado por la histona desacetilasa o HDAC⁽¹⁾. Existen tres tipos de HDAC: la I, la II y la III⁽³⁰⁾.

La acetilación de las histonas es el único proceso asociado exclusivamente a la activación de la transcripción⁽¹¹⁾⁽²²⁾, mientras que la metilación de las lisinas puede conllevar tanto una activación o una represión en función de la lisina que se encuentre implicada⁽¹¹⁾⁽²²⁾. Así, la transcripción se encuentra activada y asociada a la acetilación de los residuos K9 y K14 de la histona H3 y a la metilación de los residuos K4 y K36 de esta misma histona. La represión de la expresión génica se asocia a la metilación de los residuos K9 y K27 de la histona H3 y también al residuo K20 de la histona H4. La desacetilación de las lisinas provoca que estas se carguen positivamente lo que conlleva una interacción con el ADN al encontrarse cargado negativamente. Esto conlleva a una mayor condensación de la cromatina y la represión de la transcripción⁽⁸⁾⁽²²⁾. Lo contrario ocurre cuando se produce la acetilación de los residuos de lisina, que reducen las cargas positivas de las histonas, disminuyendo así la interacción con el ADN y facilitando, por tanto, la transcripción del ADN⁽³⁾. Por otro lado, puede decirse que la modificación postransduccional de las histonas y la metilación del ADN son procesos complementarios. De esta forma, cuando se produce hipermetilación del ADN e hipoacetilación de las colas de las histonas da lugar a la formación de heterocromatina y, con ello, una menor expresión de los genes. Al contrario ocurre cuando se produce hipometilación del ADN y acetilación de las histonas, que da lugar a la formación de eucromatina y, por tanto, a una mayor expresión génica.

Remodelación de la cromatina dependiente del ATP: Este mecanismo es mediado por una serie de complejos proteicos que poseen actividad ATPasa cuya misión consiste en desestabilizar la interacción que se produce entre las histonas y el ADN. Aunque son varios los mecanismos que remodelan la cromatina de forma dependiente de ATP, el mecanismo más conocido es el deslizamiento del ADN de los nucleosomas. Con este mecanismo, el complejo proteico actúa sobre el nucleosoma y desplaza la secuencia de ADN en torno a unos 10 pares de bases, quedando, por tanto, expuesto para que tenga lugar la transcripción génica⁽¹⁾.
Incorporación de variantes de las histonas: Este mecanismo consiste en la incorporación en el octámero de una histona con una modificación, lo que se traduce en un cambio en el empaquetamiento del ADN y, con ello, de la expresión génica⁽¹⁾.

Silenciamiento de genes mediado por el ARN

Se trata un conjunto de moléculas y sistemas que proceden del 98% del genoma que no codifica proteínas⁽¹⁹⁾ y cuyo objetivo es controlar la traducción o la estabilidad del ARNm, jugando, por tanto, un papel fundamental en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis⁽²⁹⁾. Uno de los mecanismos que controla este proceso es el silenciamiento genético postranscripcional, que actúa directamente sobre el ARN mensajero (ARNm). Dentro de estas moléculas encontramos:

ARN no codificante (ncARN): se trata de pequeñas moléculas de unos 16 a 29 nucleótidos⁽⁸⁾ de ARN de doble cadena que se transcriben pero no llegan a dar lugar a proteínas⁽¹⁾. Este tipo de ARN pueden actuar en configuración “cis”, dando lugar a los lncARN (donde el denominado “Xist” es el encargado de llevar a cabo la inactivación del cromosoma X) y los lincARN⁽¹⁶⁾, y la configuración “trans” que da lugar a los miARN⁽¹¹⁾.
Moléculas con actividad ARNasaIII: Se trata de proteínas cuyo objetivo es fragmentar los ncARN, lo que da lugar a los micro ARN de interferencia (miARN), el ARN pequeño de interferencia (siARN) y el ARN pequeño nucleolar (sonARN). Esta rotura es mediada por proteínas como la DROSHA del núcleo o la DICER del citoplasma⁽¹⁾.
MicroARN de interferencia (miARN): Son moléculas de unos 22 nucleótidos que provienen de una molécula precursora o pre-miRNA que a su vez deriva de la fragmentación de los ncARN gracias a la acción de la proteína DROSHA. Los miARN maduros interactúan con el ARNm diana, lo que conlleva la degradación del ARN de doble cadena⁽¹⁾.
ARN pequeño de interferencia (siARN): Se trata de moléculas de ARN de doble cadena de uno 20-21 nucleótidos. Su función es similar al anterior y existen dos variantes del mismo:
- nat-siARN: que es producido en situaciones de estrés
- ra-siARN: que se transcribe para secuencias repetidas
ARN pequeño nucleolar: al igual que los anteriores, se trata de fragmentos de ARN de entre 60-300 nucleótidos con la misma función⁽¹⁾.
Complejos de silenciamiento inducido por el ARN (RISC): se trata de una estructura constituida por un conjunto de proteínas cuyo núcleo posee actividad endonucleasa (argonauta) que se encargan de acoplar al ARNm diana al miARN producido. Cuando dicha actividad se realiza en el núcleo de la célula recibe el nombre del RIST (complejo de silenciamiento transcripcional inducido por ARN)⁽¹⁾.

El mecanismo por el que funciona el silenciamiento génico mediante ARN es el siguiente: una vez se produce la transcripción de los ncARN, estos adoptan una estructura en forma de lazo que es reconocida por la ARNasaIII (DROSHA), lo que da lugar a la formación de los miARN precursores (pre-miARN). Estos pre-miARN son transportados al citoplasma, donde la ARNasaIII DICER produce los miARN de doble cadena. Posteriormente una de las cadenas se elimina y la que queda constituye un miARN maduro que puede bloquear un ARNm si es complementario a este o puede reprimirlo si dicha complementariedad no lo es⁽⁸⁾.

1.2 Herencia epigenética

La posibilidad de que la información epigenética sea transmitida entre generaciones, de abuelos a nietos, es una de las dudas en el campo de la epigenética⁽¹⁾. Actualmente se sabe que la mayor parte de la información que constituye el epigenoma tiende a establecerse durante el desarrollo embrionario y fetal⁽¹⁸⁾, habiéndose eliminado la mayor parte de ella durante la producción de células germinales masculinas y femeninas⁽⁵⁾⁽¹¹⁾. Esto permite la reprogramación epigenética de las células germinales y del embrión para que este pueda adquirir la pluripotencia necesaria para que tenga lugar su desarrollo⁽²⁰⁾. En base a ello es importante distinguir aquellos efectos epigenéticos transitorios debidos a la exposición intraútero de aquellos que se transmitan transgeneracionalmente⁽²⁰⁾. Cuando la mujer gestante (F0) es expuesta a un factor ambiental, tanto el embrión/feto (F1) como la línea germinal fetal (que producirá la siguiente generación o F2) se encuentran directamente afectadas por dicha exposición. Por tanto, serían las generaciones F2 y F3 las primeras que no habrían estado directamente expuestas y las primeras en mostrar inequívocamente la herencia epigenética⁽²⁰⁾⁽³¹⁾ al evitar aquellas confusiones que pudieran deberse al ambiente intrauterino ⁽¹⁵⁾⁽³²⁾. En cualquier caso, la transmisión de estas modificaciones epigenéticas tendría por objetivo permitir a las generaciones siguientes sobrevivir en un ambiente potencialmente adverso⁽¹⁵⁾.

Sin embargo, son escasos los estudios en humanos acerca de la herencia epigenética, debido fundamentalmente a la dificultad a la hora de realizar registros precisos y a la necesidad de seguimiento de la población durante largos periodos de tiempo, con el elevado coste económico que ello implicaría⁽²⁰⁾, además de que la población humana es muy diversa genéticamente⁽³²⁾^.La mayor parte de la información disponible acerca de la herencia epigenética en humanos procede de estudios observacionales, y por tanto presentan limitaciones a la hora de valorar los mecanismos implicados en la herencia epigenética⁽³³⁾. El primer estudio que trató de demostrar esta relación fue uno realizado en Reino Unido, en el que se encontró que la muerte por accidente cerebrovascular era mayor en aquellos hombres en los que el peso al nacimiento era más bajo y cuyas madres presentaban anomalías óseas secundarias a malnutrición⁽³³⁾. Otro estudio que ha mostrado la posible existencia de la herencia epigenética es el basado en la hambruna Holandesa, en él se ha demostrado que algunos los nacidos en la hambruna eran más pequeños que los que nacieron posteriormente, efecto que se prolongó en la generación siguiente⁽²⁰⁾. Sin embargo, el estudio más convincente de la existencia de herencia epigenética en humanos fue el desarrollado en Suecia, concretamente en Överkalix⁽²⁴⁾⁽³¹⁾. Este estudio siguió a los individuos en el “periodo de crecimiento lento” (“slow growth period”) a finales del siglo XIX y principios del siglo XX⁽²⁴⁾, cuando se produjo la alternancia de años buenos con años malos en la disponibilidad de alimentos, lo que se tradujo en grandes diferencias en la disponibilidad de los mismos⁽³¹⁾. Este estudio encontró que la abundancia de alimentos durante el crecimiento lento de los abuelos de sexo masculino aumentaba el riesgo de diabetes y de muerte por enfermedad cardiovascular en sus nietos. Posteriormente, otro estudio en esta misma cohorte⁽³⁴⁾ encontró una herencia específica en función del sexo. En él se observó que las mujeres tenían un riesgo relativo mayor de mortalidad cardiovascular si la disponibilidad de alimentos fue drásticamente fluctuante entre el nacimiento y la pubertad de sus abuelas paternas⁽³¹⁾⁽³⁵⁾, mientras que los hombres tenían un mayor riesgo de mortalidad si sus abuelos masculinos paternos habían tenido una disponibilidad fluctuante de alimentos durante el mismo periodo. Otros estudios han demostrado que los abuelos que fueron sobrealimentados antes de la pubertad indujeron un riesgo 4 veces superior de padecer diabetes a sus nietos⁽¹⁾. Sin embargo, en todos estos estudios se desconoce si el efecto se debe a una herencia epigenética que les predisponga para padecer dichas enfermedades.

Existe cierta evidencia en humanos de que las marcas epigenéticas pueden transmitirse. Esta evidencia proviene fundamentalmente de los estudios de los genes improntados, en los que los alelos de unos determinados genes se expresan incorrectamente debido a una alteración epigenética en el ADN de uno de los progenitores⁽¹²⁾. Uno de estos estudios experimentales⁽³⁶⁾ encontró que la presencia de mutaciones en el epigenoma del locus SNURF-SNRP se relaciona con la pérdida de imprinting y, consecuentemente, se desarrolla en síndrome de Prader-Willi o síndrome de Angelman. Al igual que en el estudio sueco mencionado anteriormente, el cromosoma afectado procedía del padre, presentando este una anomalía epigenética del locus SNURF-SNPR en el gen aportado por su madre. Por tanto, esta alteración era heredada de la abuela paterna⁽²⁰⁾⁽³⁶⁾.

Otro ejemplo es un estudio experimental en pacientes con múltiples tipos de cáncer en el que se observa que la mutación en el epigenoma del gen MLH1 se encontraba presente en todos los tejidos derivados de las 3 capas germinales. Además encontraron dicha epimutación en los espermatozoides de uno de los individuos, indicando la posible transmisión a la descendencia⁽²⁰⁾⁽³⁷⁾.

Sin embargo, y a pesar de la existencia de estos estudios, uno de los principales problemas de la herencia epigenética reside en el hecho de que, como ya se ha mencionado anteriormente, tanto los gametos como el cigoto/embrión, sufren un proceso de reprogramación epigenética que elimina la mayor parte de estas marcas. Sin embargo, se ha descubierto que los loci improntados y también algunas secuencias no improntadas pueden resistir la desmetilación global que tiene lugar tras la fertilización, heredando por tanto la procedente de los gametos⁽²⁰⁾, lo que abre la puerta a que estos contengan marcas epigenéticas que serían preservadas por el epigenoma de los hijos⁽⁶⁾. A continuación, se describe la transmisión en los gametos de los principales mecanismos epigenéticos:

Metilación del ADN

Para que la metilación del ADN pueda ser transmitida es necesario que esta evite ser eliminada tanto en la gametogénesis como en embriogénesis, momentos en los que tiene lugar la demetilación global del ADN. Se ha visto que los genes improntados conservan la metilación de las regiones promotoras y que algunos retrotransposones permiten mantener la metilación durante la formación de los gametos y durante el proceso de embriogénesis. Estos hallazgos sugieren que la metilación del ADN que tiene lugar como consecuencia de las modificaciones ambientales actúa como transmisor de información⁽²⁰⁾.

Modificación de la cromatina

Durante la formación de los espermatozoides, las histonas son sustituídas por protamina, que no es susceptible de sufrir modificaciones, por lo que no son capaces de transmitir información epigenética⁽³¹⁾. Sin embargo, en torno a un 4% del genoma de los espermatozoides se conserva en forma de nucleosomas, conservando estos la trimetilación del residuo K27 de la histona H3⁽²⁰⁾⁽²⁸⁾. Estas histonas se concentran preferentemente en los loci que son importantes para el desarrollo embrionario, lo que incluye factores de transcripción, proteínas señalizadoras, regiones protomotoras de los miARN y los genes improntados⁽²⁸⁾⁽³¹⁾, conservándose de forma similar en las células madre embrionarias. Esto sugiere que la transmisión de información epigenética entre generaciones puede estar mediada por los espermatozoides⁽²⁰⁾⁽³¹⁾.

ARN no codificante

Se ha demostrado que tanto los ovocitos como los espermatozoides contienen ncARN y que estos se pueden encontrar tras la fecundación en el embrión, sugiriéndose una herencia epigenética⁽²⁰⁾.

La herencia epigenética que es mediada por los gametos pude verse afectada por la nutrición durante el proceso de determinación sexual gonadal en el feto. Se ha visto que la nutrición altera la metilación del ADN de las células gonadales y promueve la presencia de sitios improntados que pueden ser transmitidos a la siguiente generación. Esto se ha traducido, en estudios animales, en una mayor incidencia de tumores mamarios, enfermedades prostáticas, enfermedades renales, anomalías del sistema inmune y alteraciones ováricas⁽³⁸⁾.

En cuanto a la persistencia de las modificaciones epigenéticas a lo largo de las generaciones, la mayoría de los estudios finalizan en la generación F3 o F4, tanto por razones logísticas como económicas. Las marcas epigenéticas pueden persistir, volver al estado original o modificarse aún más. La persistencia dependerá de si el factor ambiental y los genes se mantienen constantes, pudiendo volver al estado original o modificarse aún más si se producen modificaciones ambientales o genéticas⁽³¹⁾.

1.3 Dieta y epigenética

Los mecanismos moleculares que median la relación que existe entre la nutrición y la epigenética se han comenzado a estudiar en los últimos años⁽³⁰⁾. Entre los compuestos a los que se les ha atribuido la capacidad de inducir modificaciones epigenéticas encontramos las moléculas dadoras de grupos metilo (como es el caso del ácido fólico, la colina, la betaína, la metionina, la vitamina B12…), la ingesta deficiente o excesiva de calorías y/o proteínas, las dietas ricas en grasas, los ácidos carboxílicos, los ácidos grasos de cadena corta, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, algunos minerales y vitaminas antioxidantes y compuestos de origen vegetal como las isoflavonas, los isotiocianatos, los polifenoles o las catequinas⁽⁴⁾⁽¹⁶⁾. A continuación, se detalla cómo la nutrición actúa sobre los mecanismos epigenéticos más relevantes.

Metilación del ADN

La capacidad que tiene la dieta de modificar el patrón de metilación del ADN puede afectar a este tanto a nivel global como en locus específicos⁽³⁰⁾. Para que los procesos de metilación puedan tener lugar es precisa la S-adenosil metionina (SAM)⁽²²⁾⁽²⁶⁾, molécula donadora universal de grupos metilo⁽¹⁾⁽³²⁾, cuya disponibilidad depende directamente de la dieta⁽²⁶⁾. La forma en la que la dieta actúa sobre la metilación del ADN se basa en 3 mecanismos distintos: por medio de los sustratos requeridos para que tenga lugar la metilación, por medio de los cofactores que modulan la actividad de las DNMT o mediante las enzimas que regulan el ciclo de la metionina, a partir de la cual se obtienen los grupos metilo⁽¹⁾⁽³⁰⁾.

Moléculas dadoras de grupos metilo procedentes de la dieta: La S-adenosil metionina (SAM) es el sustrato que utilizan las metiltransferasas para añadir grupos metilo⁽³⁰⁾. La SAM se sintetiza gracias a la presencia de precursores dietéticos como las vitaminas B2, B6, B12 o el ácido fólico, a la presencia de otras moléculas como la colina o la betaína, a aminoácidos como la metionina, la cisteína, la serina y la glicina y también a minerales como el zinc y el selenio⁽¹⁾⁽³⁾⁽⁸⁾⁽¹⁸⁾⁽³⁰⁾⁽³⁹⁾, todos ellos actuando través del ciclo de la metionina⁽¹⁸⁾⁽³⁰⁾⁽³⁹⁾. Todos estos elementos participan en la síntesis de la SAM en distintos puntos del ciclo, por lo que parece que la falta de uno o varios de ellos se traduciría en una reducción de la cantidad de SAM sintetizada y, por tanto, en una hipometilación del ADN. Cabría esperar, por tanto, que el aumento en la ingesta de estos precursores se tradujese posteriormente en una hipermetilación del ADN. Sin embargo, no existe una correlación lineal entre la cantidad de estas moléculas y la cantidad de ADN metilado, por lo que es posible que existan otros mecanismos que junto a estos permitan establecer el patrón de metilación del ADN⁽³⁰⁾.
Actividad de las DNMT: Como ya se ha dicho previamente, la SAM es el cofactor que utilizan las DNMT, por lo que una disminución de las moléculas donantes de metilo se traduciría en una disminución de la concentración de la SAM y, por tanto, modularían la actividad de las DNMT. Otros elementos de la dieta con capacidad para regular la actividad de estas encimas son los polifenoles, como es el caso de la epigalocatequina-3-galato⁽¹⁾⁽¹⁸⁾⁽³⁰⁾⁽³⁹⁾, y la genisteína⁽¹⁸⁾⁽³⁰⁾ presentes en el té verde y en la soja respectivamente. En ambos casos se dispone de estudios in vitro, en el caso de los polifenoles se ha descrito que la epigalocatequina-3-galato es el más potente, aunque todos los polifenoles procedentes del té verde y del té negro pueden inhibir la actividad de la DNMT1 en un gradiente dependiente de la concentración⁽¹⁸⁾. El único del que se ha demostrado su capacidad in vivo es la genisteína, que modificó el patrón de metilación del ADN en ratones⁽³⁰⁾. A día de hoy se desconoce el efecto en humanos debido a la baja concentración de estos elementos en la dieta, desconociéndose también los efectos que la administración de un suplemento de genisteína podrían suponer⁽³⁰⁾.
Actividad de las enzimas del ciclo de la metionina: Como ya se ha mencionado previamente, las vitaminas B6 y B12 son cofactores que intervienen en el ciclo del folato y que determinan la biodisponibilidad de la SAM. La vitamina B6 es un cofactor de la enzima serina hidroximetil transferasa, que permite la conversión en 5,10-Metilentetrahidrofolato, mientras que la vitamina B12 permite la conversión de homocisteína en metionina gracias a su activación como cofactor sobre la 5-metiltetrahidrololato-homocisteín-metiltransferasa. Por tanto, ambos cofactores pueden modificar la metilación del ADN alterando las reacciones mediadas por ellas⁽³⁰⁾.

Modificiación de la cromatina
Metilación de las histonas: Al igual que en el caso del ADN, el proceso de metilación se produce a partir de la SAM, por lo que las moléculas donantes de grupos metilo procedentes de la dieta también podrían afectar a las histonas. Tal y como se había descrito en el apartado “mecanismos epigenéticos”, las histonas pueden ser desmetiladas por las HDM. De estas, la LSD1 requiere de la presencia del dinucleótido flavina-adenina (FAV), mientras que la JumomjiC requiere de a-cetoglutarato. Por tanto, la producción de estos elementos influiría en los procesos de desmetilación de las histonas, aunque todavía no se ha demostrado⁽³⁰⁾.
Acetilación de las histonas: Como ya se ha explicado en el apartado “mecanismos epigenéticos”, la acetilación de las histonas se encuentra regulada por las HDAC como por las HAT. Los isotiocianatos y los sulfuros del género alium pueden modular la acetilación de las histonas por medio de la modificación de la actividad de las enzimas HAT y/o HDAC⁽³⁰⁾. La curcumina, en test in vitro actúa como inhibidora tanto de la HAT como de la HDAC⁽¹⁾.
- HDAC: Todas las HDAC son modificables mediante compuestos de la dieta⁽³⁰⁾. Se ha visto que los sulforafanos presentes en los brotes del brócoli y el alil-isotiocianato producen hipermetilación de las HDAC ⁽¹⁾⁽³⁹⁾, al igual que el resveratrol, que impide el silenciamiento de genes supresores de tumores⁽¹⁾.
- - HDAC I y II: ambas son inhibidas por los polifenoles y los ácidos carboxílicos de cadena corta. Concretamente, se ha visto que el butirato, producido como consecuencia de la fermentación que llevan a cabo las bacterias del tracto gastrointestinal de los hidratos de carbono, aunque también procedente de la grasa de la leche, promueve una hiperacetilación de las histonas al actuar como un potente inhibidor de estas enzimas⁽¹⁾⁽³⁰⁾. Por tanto, la composición de la dieta podría actuar regulando el grado de acetilación de las histonas mediante la concentración de butirato. Otros ácidos como el atetato, el propionato, el valerato o el caproato también median en la acetilación de las histonas, aunque en menor medida que el butirato⁽³⁰⁾.
  - HDAC tipo III, también conocidas como sirtuinas, requieren como cofactor al dinucleótido nicotinamida-adenina para realizar su función y a la NAD⁺ para desacetilar proteínas diana que se sintetizan a partir de aminoácidos. Del ratio que se establece entre el NAD⁺/NADH la cromatina regula su estado en función de si existe un estado hipercalórico (lo que se traduce en una ratio NAD⁺/NADH bajo y, por tanto, en una baja actividad de las sirtuinas) o un estado hipocalórico (lo que se traduce en un ratio NAD⁺/NADH alto, y, por tanto, en una actividad alta de las sirtuinas)⁽³⁰⁾.
- HAT: Los polifenoles dietéticos influyen en la acetilación de las histonas al actuar como inhibidores de estas encimas⁽³⁰⁾.
ARN no codificante

En este caso, todavía no se ha establecido con claridad el modo en el que la nutrición puede afectar a la expresión de los miARN, aunque sí se ha observado que su expresión varía ante la presencia de alcohol, vitamina E, hormonas, polifenoles, proteínas y en las dietas de alto contenido graso.

1.4 Nutrición materna y programación fetal

El periodo prenatal es una época tremendamente plástica⁽⁸⁾ en la que el nuevo individuo se encuentra en un proceso de desarrollo rápido caracterizado por los procesos de proliferación y diferenciación celular⁽³⁰⁾⁽⁴⁰⁾, teniendo, además, la capacidad de adaptarse tanto a factores medioambientales como al estilo de vida materno⁽⁸⁾. En este periodo tienen especial importancia las fases iniciales del desarrollo embrionario, puesto que es en estas en las que se establecen las marcas epigenéticas del individuo⁽⁸⁾⁽¹⁷⁾. Por tanto, el embarazo puede ser considerado como la principal ventana epigenética⁽¹⁾, donde la embriogénesis temprana es la fase más crítica para el establecimiento del epigenoma⁽³⁰⁾, ya que se ha demostrado que el ambiente intrauterino tiene una gran capacidad de influencia sobre este⁽¹⁾. Una vez se ha producido la fertilización, la mayor parte de las marcas epigenéticas son eliminadas, implantándose el nuevo patrón epigenético, del que algunas marcas serán muy estables a lo largo de la vida del individuo⁽³⁾ y otras actuarán de forma transitoria durante el desarrollo⁽²⁰⁾. El establecimiento de estas marcas juega un papel importante, ya que son fundamentales para que tenga lugar la diferenciación celular durante el desarrollo y la diferenciación de los tejidos⁽³⁾⁽¹⁸⁾⁽³⁰⁾⁽⁴⁰⁾. Este se lleva a cabo en función de la información heredada de los progenitores y también de la procedente del ambiente⁽¹⁾, que está constituido por el estilo de vida (estrés, nutrición, ejercicio físico, consumo de alcohol o de tabaco…), el medio ambiente (contaminantes, microorganismos…) y la asistencia sanitaria (fármacos…)⁽²⁾. La exposición a estos factores durante periodos críticos del desarrollo puede dar lugar a adaptaciones y cambios permanentes en la fisiología del organismo, lo que se conoce como programación fetal o “programming”⁽⁷⁾⁽²¹⁾⁽⁴¹⁾^.La programación fetal se produce como consecuencia de la adaptación del feto al ambiente que le rodea, teniendo como objetivo, por tanto, adaptarse y asegurar su supervivencia, lo que puede dejar una memoria persistente de dicha exposición ⁽²¹⁾. De todos los aspectos que constituyen el medio y que pueden afectar al feto, la nutrición es el más importante cuantitativamente en la relación ambiente-gen⁽²⁾⁽⁵⁾, siendo un factor determinante del crecimiento y desarrollo del mismo⁽³⁾⁽⁷⁾ y, por tanto, también de su salud⁽⁹⁾ y del riesgo de desarrollar enfermedades⁽³⁰⁾.

Un modelo natural que relaciona los mecanismos epigenéticos con la nutrición es el ofrecido por las abejas de la miel. Tanto las abejas obreras como las abejas reinas comparten el mismo ADN, sin embargo, la capacidad de diferenciación de las larvas hembras hacia reinas u obreras depende fundamentalmente de la nutrición. Las abejas nodrizas producen la jalea real como alimento de las futuras reinas, mientras que las abejas obreras son alimentadas con otra sustancia menos sofisticada. En 2008 se descubrió que la jalea real presenta un ingrediente activo conocido como royalactina, una proteína que induce una cascada de reacciones químicas que concluyen con el silenciamiento de la expresión de la enzima DNMT3, enzima clave en la reprogramación epigenética⁽¹⁾.

En el caso de los seres humanos, hoy en día existen tanto estudios epidemiológicos en humanos como estudios experimentales en diversos modelos animales que demuestran que la nutrición durante el embarazo puede modificar la susceptibilidad de padecer ciertas enfermedades por la descendencia en la edad adulta⁽³⁾⁽⁹⁾⁽¹²⁾⁽¹⁵⁾. Algunas enfermedades que se han vinculado a alteraciones en la nutrición durante el embarazo son la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la ateroesclerosis, la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia⁽⁵⁾, el asma o las alergias⁽⁴⁾⁽²⁷⁾.

En 1934, autores como McMillen y Robinson, Gluckman⁽¹⁷⁾, Dorner o Gennser⁽⁴²⁾ propusieron que los eventos que ocurren en la vida temprana influyen en el desarrollo de enfermedades en el adulto⁽¹⁷⁾. También en 1934, Kermak propuso la teoría del origen de la salud y la enfermedad (“The Developmental Origins of Health and Disease” DOHaD)⁽¹²⁾, en base a la cual se establece que la exposición del feto durante el embarazo y del niño en la vida posnatal precoz juega un papel fundamental en el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares, metabólicas⁽³⁾⁽⁴⁾⁽⁹⁾⁽¹⁴⁾⁽¹⁵⁾⁽¹⁶⁾⁽⁴³⁾⁽⁴⁰⁾⁽⁴⁴⁾ y alérgicas posteriormente⁽⁴⁾. De esta forma, Gluckman y Hanson⁽¹¹⁾ especulan con la capacidad que tendría el feto de hacer adaptaciones predictivas en respuesta a las señales que se producen en el medio intrauterino, lo que se traduce en ajustes permanentes del sistema homeostático para ayudar al feto a mejorar la supervivencia inmediata y para que tenga más éxito en un ambiente posnatal adverso⁽¹¹⁾⁽¹³⁾⁽¹⁵⁾⁽¹⁶⁾^. Sin embargo, si dichas señales son mal interpretadas o se produce un gran cambio entre el medio intrauterino y el extrauterino esto se traduce en una desventaja para el individuo, aumentando el riesgo de padecer enfermedades crónicas en la edad adulta⁽¹⁵⁾. En el caso de la desnutrición, la madre enviaría señales al feto que le indicarían una falta de recursos, por lo que el feto adaptará su metabolismo para conservar energía, incrementará su capacidad de almacenar grasa⁽¹¹⁾, conservando este mecanismo incluso en la edad adulta⁽¹⁰⁾. Para ello el feto disminuiría el flujo sanguíneo hacia la parte inferior del cuerpo y a las extremidades, permitiendo así mantener un flujo adecuando hacia el hígado, el páncreas, los riñones y el cerebro, sacrificando el flujo hacia el músculo. Además, la secreción y la sensibilidad a las hormonas que promueven el crecimiento fetal (como la insulina y los factores insulin-like) se reduciría. Por otro lado, se produciría una alternación en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal para acelerar la maduración fetal⁽¹⁴⁾.

En 1962 Neel, en base a esta hipótesis definió la teoría del “genotipo ahorrador”, según la cual la hambruna habría seleccionado a aquellos individuos con un genotipo ahorrador, lo que se tradujo posteriormente en una acumulación de grasa desadaptativa⁽¹²⁾⁽¹⁷⁾.

La primera propuesta de que la nutrición durante el periodo perinatal se asociaba al riesgo de desarrollar enfermedades en la edad adulta fue propuesta por primera vez por Forsdahl en 1977⁽⁹⁾⁽¹¹⁾⁽¹²⁾, mostrando que el déficit nutricional durante la infancia exacerbaba la vulnerabilidad a la enfermedad cardiaca producida por la ateroeslcerosis cuando estos individuos fueron expuestos a una alimentación más abundante posteriormente⁽¹²⁾. Los primeros en demostrar la relación que existe entre el medio intrauterino y el riesgo de enfermedad fueron David Barker y sus colaboradores en el año 1989, al observar correlación entre el bajo peso al nacimiento y al año de vida, y el riesgo de sobrepeso/obesidad y enfermedades asociadas en la edad adulta⁽¹⁰⁾⁽¹²⁾⁽¹³⁾⁽³²⁾⁽⁴⁰⁾⁽⁴²⁾ y también de muerte por enfermedad cardiovascular⁽¹³⁾⁽²¹⁾⁽³²⁾⁽⁴⁰⁾. Otro estudio posterior de 1996 denominado “US Nurses Health Study” también relacionó el peso al nacimiento de 70297 mujeres con el riesgo de desarrollar diversas enfermedades. En este estudio se encontró que el bajo peso al nacimiento se traduce en un incremento del riesgo de enfermedad coronaria y de accidente cerebrovascular, además de asociarse a una mayor tensión arterial en la edad adulta⁽²¹⁾. Otros estudio desarrollado en Finlandia en el que se estudiaron 13830 individuos encontró que el bajo peso al nacer se asocia a todas las casusas de muerte en las mujeres⁽⁴²⁾. Otro estudio desarrollado en Aberdeen en los años 50 confirmó una relación inversa entre el peso al nacimiento y el riesgo de desarrollar enfermedades coronarias y accidentes cerebrovasculares⁽⁴²⁾. Dado que el peso al nacimiento es un indicador que puede verse modificado tanto por factores maternos como ambientales o placentarios⁽¹¹⁾, estos estudios no demuestran relación entre la alimentación materna y el riesgo de enfermedad en la edad adulta. Sin embargo, esta relación si se ha podido corroborar gracias a los estudios pseudoexperimentales que las épocas de hambruna indujeron en algunos grupos de población⁽⁵⁾⁽¹⁴⁾. Uno de los ejemplos más claros que vincula la nutrición en el embarazo con las enfermedades de la edad adulta es el que se planteó durante la hambruna Holandesa que tuvo lugar en el invierno de 1944 a 1945⁽⁵⁾⁽⁹⁾⁽¹⁰⁾⁽¹¹⁾⁽²¹⁾⁽²⁴⁾⁽⁴⁰⁾. En base a esta población se organizó un estudio de cohortes que siguió a los niños supervivientes de las mujeres expuestas a la hambruna que continúa hasta la actualidad⁽¹⁰⁾. Algunos resultados obtenidos del estudio de esta cohorte muestran que los recién nacidos que habían nacido en la época de hambruna presentaban pesos significativamente menores que aquellos que habían nacido antes, lo que posteriormente se relacionó con peor salud neonatal⁽⁵⁾⁽⁹⁾. En función de si dicha exposición tuvo lugar en el primer o en el tercer trimestre de gestación se observó que los hijos nacidos de las expuestas a la hambruna en el tercer trimestre eran pequeños al nacer, mientras que las expuestas en el primer trimestre presentaban niños más grandes del promedio⁽⁵⁾⁽¹¹⁾⁽²¹⁾⁽²⁴⁾. Un estudio retrospectivo posterior sobre esta población reveló que aquellos que habían sido expuestos a la hambruna en el segundo y tercer trimestres de la gestación presentaban mayor tasa de obesidad (próxima al doble) con respecto a los nacidos antes o después⁽⁵⁾. Otro estudio sobre esta misma cohorte reveló que el riesgo de esquizofrenia y de depresión era mayor entre los expuestos a la hambruna prenatalmente, presentándose, en el caso de los hombres, un mayor riesgo de desarrollar personalidad antisocial⁽⁵⁾.

Cuando la cohorte alcanzó los 50 años, aquellos hombres y mujeres que habían sido expuestos a la hambruna presentaban una mayor predisposición a padecer obesidad, así como una mayor incidencia de hipertensión, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y diabetes tipo II⁽⁵⁾⁽⁹⁾⁽¹⁰⁾⁽¹²⁾⁽¹⁴⁾. La enfermedad coronaria y la obesidad se asociaban más a los expuestos en el primer trimestre, mientras que los expuestos en el segundo trimestre presentaban más problemas pulmonares, renales e intolerancia a la glucosa más evidente que los anteriores⁽²¹⁾⁽⁴⁰⁾.

Otro ejemplo similar a este es el ofrecido por la hambruna China que tuvo lugar entre 1958 y 1961⁽¹⁹⁾⁽²⁴⁾. A diferencia del ejemplo anterior, esta hambruna tuvo una duración de tres años y mucha población alcanzó la malnutrición crónica. Se observó que los nacidos durante la hambruna presentaban menor peso al nacimiento, además de alteraciones en el neurodesarrollo. Los hijos de estos individuos, al contrario, presentaron un mayor peso del estimado para la edad gestacional, lo que les predispuso a padecer diabetes y obesidad⁽¹⁹⁾.

Estudios en animales posteriores han confirmado la relación que existe entre la desnutrición/sobrenutrición prenatal y el riesgo de desarrollo de obesidad y enfermedades metabólicas en la descendencia⁽⁹⁾⁽¹⁰⁾⁽¹¹⁾⁽¹⁴⁾⁽¹⁵⁾⁽⁴³⁾⁽⁴⁰⁾^, llegando a decirse incluso que la nutrición prenatal es uno de los factores más contribuyentes en el desarrollo de la obesidad⁽¹²⁾. Sin embargo, la hipótesis de que los mecanismos epigenéticos son los que vinculan la relación entre la nutrición en el embarazo y el riesgo de enfermedades en la edad adulta ha sido aceptada en los últimos años⁽⁴⁾⁽⁹⁾⁽⁴⁰⁾, aunque no son los únicos, ya que con estos se acepta también que influyen aquellos cambios estructurales que puedan producirse en el órgano afectado como consecuencia de la falta de algún factor necesario para su desarrollo y también aquellos cambios que afectan al envejecimiento celular⁽¹³⁾⁽¹⁵⁾.

El primer experimento que demostró la relación que existe entre la nutrición en el embarazo y los mecanismos epigenéticos fue el realizado por Wolff en ratones agouti. Estos ratones poseen una proteína, denominada “proteína agouti”, que compite con la hormona estimulante de melanocitos tanto en la piel (lo que evitaría que los ratones, en lugar de tener el pelo negro, lo tuviesen amarillo) como en el hipotálamo (lo que hace que desaparezca la capacidad saciante y, con ello, se desarrolle obesidad). En el experimento, el grupo control fue alimentado con la dieta típica de laboratorio, mientras que al grupo experimental se le añadió a la dieta habitual un suplemento con las vitaminas B₁₂, B₉, betaína y colina. Como ya se ha visto anteriormente, estos elementos son fundamentales en el ciclo de la metionina, resultando imprescindible para la síntesis de SAM, a partir de la que las DNMT captan los grupos metilo para metilar el ADN. Bajo estas condiciones se observó que los descendientes de las ratonas que sido alimentadas con la dieta convencional presentaban una mayor frecuencia de descendientes con color amarillo y obesidad, mientras que los descendientes de las ratonas que habían sido alimentadas con los suplementos presentaban en mayor frecuencia un pelaje oscuro⁽¹⁾⁽³⁾. Lo que explica esta situación es la metilación del gen agouti, que quedaría silenciado y, por tanto, sus efectos inhibidos (pelaje amarillo y obesidad)⁽¹⁾⁽³⁾⁽³¹⁾.

En el caso de los seres humanos, algunos estudios han demostrado recientemente el impacto que la nutrición materna tiene en el epigenoma fetal⁽²⁹⁾. Uno de ellos se planteó en la población de la hambruna holandesa con el objetivo de identificar si existían diferencias en los niveles de metilación de las células sanguíneas de estos individuos. Se observó que existían diferencias de metilación en el IGF2 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo II), entre los individuos expuestos y los no expuestos intraútero a la hambruna. El IGF2 es una hormona que se encarga de controlar crecimiento fetal y cuyo gen se encontraba hipometilado en los individuos expuestos 60 años después, lo que demostraría la persistencia en la edad adulta de los efectos del ambiente fetal⁽⁵⁾⁽¹¹⁾. En los próximos apartados se mostrará cómo la ingesta calórica, los macronutrientes, los micronutrientes y el equilibrio entre los mismos afecta a la salud del feto en la edad adulta en base tanto a estudios experimentales en humanos como en animales.

Desnutrición materna

Como ya se ha mencionado en apartados anteriores, han sido los estudios epidemiológicos los que han relacionado la malnutrición en el embarazo con el riesgo de desarrollar patologías como la obesidad, la diabetes, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares⁽²⁾⁽⁴⁵⁾. Estudios experimentales en animales también han demostrado que la disminución en la cantidad de nutrientes que llegan al feto induce hipertensión⁽¹⁴⁾⁽⁴¹⁾ y diabetes en la edad adulta⁽¹⁴⁾. En el caso de las ratas, los estudios experimentales han variado la restricción calórica desde una restricción moderada a una restricción severa. Se ha comprobado que una restricción calórica del 30% durante el embarazo conllevó una reducción en el número de receptores de glucocorticoides y de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas alfa en el hígado, influyendo en el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos⁽¹¹⁾⁽¹⁵⁾, de forma que presentaban un menor peso al nacimiento, desarrollaron hipertensión arterial al año de vida y tenían una mayor tendencia a aumentar su masa grasa si se alimentaban con una dieta hiperenergética⁽⁴³⁾. Otro estudio encontró que la restricción en un 50% de las calorías consumidas desde el día 15 de gestación hasta el destete indujo en las crías una reducción del 50% del peso corporal y alteraciones del páncreas endocrino, que supuso un desarrollo posterior de intolerancia a la glucosa. Las alteraciones pancreáticas incluyeron una reducción de la masa de células beta a los 21 días y una disminución de la insulina en la edad adulta⁽¹³⁾. La misma reducción de calorías durante la última semana de gestación en la misma especie redujo la expresión de la proteína transportadora de glucosa 4 (Glut4) en el músculo esquelético debido a la desacetilación del residuo K14 en la histona H3 y a la dimetilación en el residuo K9 de la histona H4⁽³⁰⁾. Esta proteína es la encargada de captar la glucosa sanguínea e introducirla en los tejidos periféricos gracias al estímulo de la insulina. Por tanto, la alteración en la expresión de la Glut4 puede contribuir al desarrollo del síndrome de resistencia a la insulina y a la diabetes⁽³⁰⁾. Otro estudio, también en ratas, encontró que la misma reducción de calorías que en el caso anterior se tradujo en una disminución de la expresión del transportador Glut3, siendo esta inhibición mediada por la metilación de una isla CpG situada unos 1000pb antes del gen que lo codifica⁽⁴⁶⁾. Otro estudio en un modelo similar (reducción calórica del 50%) se tradujo en una reducción de la metilación del residuo K4 de la histona H3 en el gen que regula la IGF1 en el hígado fetal. Esto indujo el fenómeno de “catch up” o crecimiento recuperador, responsable del desarrollo de lateraciones metabólicas en la edad adulta⁽³⁰⁾. Cuando la restricción calórica en ratas es mayor, concretamente del 60%, durante el primer trimestre de gestación seguida por una alimentación con el 100% de las calorías en el resto de la gestación, se tradujo en una disminución significativa de los depósitos grasos maternos y del peso corporal de las crías, además de inducir una sensibilidad insulínica menor en estos individuos, lo que incrementó el riesgo de desarrollo de diabetes⁽²⁾. Otro estudio ha revelado que la restricción en un 70% de las calorías ingeridas durante el embarazo induce a la descendencia a ser de pequeño tamaño al nacimiento, a ser hiperfágico, hipertenso y con unos niveles de insulina y de leptina elevados en la edad adulta⁽¹³⁾.

También se han desarrollado estudios en otro tipo de animales. Un estudio en ovejas mostró que la desnutrición materna desde los 5 meses previos a la concepción hasta los 7 días tras la concepción se tradujo en una reducción de la expresión del gen IGF2 en la descendencia⁽⁹⁾. Otro estudio también en ovejas mostró que la restricción energética durante el embarazo de ovejas con un peso normal o de ovejas obesas se tradujo en un aumento del tamaño de la glándula suprarrenal, con una disminución de la expresión de los ANRm del IGF2, disminución de la metilación de la región IGF2/H19 y una sensibilidad mayor al estrés en la descendencia⁽⁴⁷⁾. Otro estudio en babuinos encontró que la reducción de un 30% de las calorías disminuyó el nivel de metilación del riñón fetal al inicio de la gestación, incrementándola al final del mismo. Este incremento de la metilación fue observable también en el cortex frontal, datos que sugieren que los cambios mediados por la metilación del ADN tienen efectos duraderos y específicos en función del tejido y la edad gestacional⁽³⁰⁾.

Los efectos que una dieta pobre en energía tiene durante la gestación humana han sido descritos en el estudio de la hambruna holandesa⁽³⁾⁽⁴⁸⁾⁽⁴⁵⁾, durante la cual la ingesta calórica se redujo a las 700 calorías por día⁽³⁰⁾. Como ya se ha mencionado anteriormente, los nacidos de aquellas mujeres expuestas a la hambruna durante el embarazo presentan mayores tasas de obesidad, de hipercolesterolemia y de intolerancia a los hidratos de carbono que los no expuestos⁽¹⁾⁽⁴⁰⁾. Sobre esta población se ha estudiado cómo dicha restricción ha afectado al gen que modula al IGF2, encontrándose que se produce una hipometilación del mismo en aquellos individuos expuestos a la hambruna intraútero 60 años después ⁽⁴⁹⁾. Además, la desnutrición en este grupo también condicionó el desarrollo de síndrome metabólico, encontrándose que el mecanismo epigenético implicado en la adiposidad era la metilación del IGF2/H19 imprinting region⁽⁵⁰⁾. Otros genes que presentan mayor metilación como consecuencia de la desnutrición son el IL10, LEP, ABCA1, GNASAS y MEG3, relacionados con la inflamación, la función cardiovascular y el metabolismo⁽³⁾. De hecho, un estudio de cohortes realizado durante la hambruna en la población del área de Chittagong, en Bangladesh, encontró que los individuos que fueron expuestos a la ambruna intraútero presentaron menor peso al nacimiento y se mostraron hiperglucémicos tras un test de tolerancia a la glucosa. En estos individuos también se encontraron diferencias en la metilación de 7 alelos metaestables: VTRNA2-1, PAX8, PRDM-9, near ZFP57, near BOLA y EXD3⁽⁵¹⁾. Otro estudio en humanos encontró que la exposición a la hambruna intraútero indujo a estos individuos a una vida más sedentaria y a la preferencia por comidas ricas grasas en ambos sexos⁽⁴⁸⁾. Estos mismos datos fueron confirmados por un estudio realizado en Finlandia, en el que se concluyó que el bajo peso al nacer modificó los hábitos alimentarios de los individuos, modificando la ingesta de alimentos y macronutrientes⁽⁴⁸⁾. Un estudio con ratas ha demostrado que la malnutrición secundaria a la insuficiencia útero-placentaria disminuye la expresión del gen PDX1, disminuyendo así la masa de células b a nivel pancreático y presispone al desarrollo de diabetes tipo 2 en la edad adulta. La modificación epigenética que tiene lugar es la acetilación de las histonas H3 y H4 en el locus del gen Pdx1, encontrándose reducida su expresión en los islotes de los ratones de 2 semanas y 6 meses de edad. Además se acomplaña de una disminución de la trimetilación H3K4 a nivel del locus Pdx1, disminuyendo así la expresión del Pdx1⁽⁵²⁾.

Con el objetivo de revertir los efectos que la desnutrición tiene sobre el riesgo de desarrollar enfermedades en la edad adulta, estudios en cerdos y ratas han demostrado que la sumplementación con leptina permitió revertir parcial o totalmente el fenotipo respectivamente. Esta suplementación consiguió mejorar la tasa de crecimiento, la composición corporal y el desarrollo de algunos órganos implicados en el control metabólico⁽⁵³⁾.

En el caso de los seres humanos existen varios estudios experimentales en los que se observa si la suplementación proteica en madres desnutridas mejora la salud de la descendencia⁽⁴⁵⁾. El ensayo INCAP que se desarrolló en Guatemala, se randomizó a las mujeres en dos grupos: uno de los grupos fue suplementado diariamente con una bebida energética con contenido proteico, mientras que el otro grupo fue suplementado diariamente con una bebida de bajo contenido energético. Este estudio encontró que los hijos de las gestantes que habían recibido la suplementación con la bebida energética y proteica presentaban una menor concentración de triglicéridos y una mayor concentración de HDL colesterol. En el estudio desarrollado en Gambia, a las gestantes a las que se les dio una galleta rica en energía desde las 20 semanas presentaron fetos con un peso significativamente mayor y con menor mortalidad perinatal, encontrándose solo mejores resultados en la concentración de glucosa plasmática en los hijos de las mujeres adolescentes. En el estudio desarrrollado en India, se randomizaron pueblos para recibir o no comida con suplementación energética y proteica. En este estudio se encontró que los niños nacidos en los pueblos que recibieron suplementación presentaban, a los 16 años, menor resistencia insulínica y ateroesclerosis que los niños de los pueblos control⁽⁴⁵⁾.

Aunque en los países desarrollados la desnutrición no es algo frecuente, la hiperémesis gravídica, una situación que cursa con náuseas y vómitos severos que pueden producir deshidratación, alteraciones hidroelectrolíticas y pérdida severa de peso, se presenta entre un 0,8-2% de los embarazos. Un estudio de cohortes ha encontrado que los hijos de las gestantes que presentan una pérdida severa de peso secundaria a la hiperémesis gravídica, presentan, a los 5-6 años, una mayor tensión arterial que aquellos niños cuyas madres no presentaron dicho trastorno⁽⁵⁴⁾. Otro estudio⁽⁵⁵⁾ encontró los hijos de madres que sufrieron hiperémesis gravídica presentaban menor sensibilidad a la insulina, siendo un 20% menor que en el grupo control, aunque antropométricamente eran similares. Es por ello que parece necesario investigar si las mujeres que padecen hiperémesis gravídica son susceptibles de algún tipo de intervención nutricional que tenga por objetivo prevenir la pérdida de peso y mejorar así la salud del feto.

Sobrenutrición materna

La sobrenutrición perinatal es un problema sobre el que se ha descubierto, paradójicamente, produce una programación similar a la desnutrición en el feto y, por tanto, induce un riesgo semejante de desarrollo de enfermedades en la edad adulta⁽¹⁰⁾⁽⁵³⁾. El consumo de “comida basura”, rica en energía y pobre en nutrientes, envía a los fetos señales similares a las de la hambruna, preparándolos así para un ambiente hostil donde se produce una escasez de nutrientes esenciales⁽¹⁾. Pero no solo la ingesta materna induce una sobrenutrición del feto, sino que la obesidad materna, la ganancia excesiva de peso durante la gestación y la diabetes son situaciones que también inducen la sobrenutrición del mismo⁽¹⁴⁾⁽⁴¹⁾, programando al feto para padecer obesidad⁽⁴¹⁾⁽⁵⁶⁾ entre otras enfermedades. Además, debe tenerse en cuenta que las algunas de las gestantes que comienzan el embarazo siendo obesas continúan consumiendo dietas ricas en grasas y azúcar, lo que supone un mayor riesgo de diabetes gestacional⁽⁵⁷⁾. Si tenemos en cuenta que diabetes y obesidad durante la gestación tienen efectos independientes y aditivos⁽⁵⁸⁾, se produce un exceso de nutrientes en el feto que supone un incremento del riesgo de desarrollar enfermedades a largo plazo⁽⁵⁷⁾. En cualquier caso, estudios epidemiológicos y estudios experimentales en animales han demostrado que la sobrenutrición materna programa al feto para padecer enfermedades crónicas en la edad adulta⁽⁵⁹⁾, fundamentalmente enfermedades metabólicas como la hipertensión, la resistencia insulínica, diabetes o la hiperlipidemia⁽³⁾⁽¹⁴⁾⁽⁴¹⁾⁽⁶⁰⁾.

Dieta rica en grasas: En el caso de los estudios en animales, la exposición a este tipo de dieta en ratas durante la gestación indujo un incremento en el tamaño corporal al nacimiento, a la aparición de resistencia insulínica a lo largo de la vida⁽¹⁰⁾, así como obesidad, dislipidemia, hiperglucemia⁽⁴¹⁾ e hipertensión arterial⁽⁶¹⁾, aunque esto último solo ha podido ser demostrado en animales de experimentación. Otro estudio encontró que una dieta hipercalórica desde antes de la concepción hasta la lactancia con crías hiperfágicas, con mayor tejido adiposo, hipertensas, con una mayor resistencia a la insulina y más pesadas⁽¹³⁾ pudiendo deberse estos efectos a modificaciones epigenéticas específicas del IGF2⁽⁸⁾. Estos hallazgos son muy importantes, sobre todo teniendo en cuenta que en las sociedades occidentales hasta el 50% de las gestantes presentan sobrepeso u obesidad y sus dietas son hipercalóricas, procediendo las calorías extra fundamentalmente de las grasas⁽⁶²⁾. Los efectos que las dietas ricas en grasa tienen sobre la descendencia parecen ser independientes de la obesidad materna y de si esta presenta o no resistencia insulínica, en base a los hallazgos de un estudio realizado en macacos japoneses⁽⁶³⁾. En este estudio se encontró que una dieta rica en grasas antes y durante el embarazo induce en las crías, tanto de madres obesas y con resistencia a la insulina como de las madres con un peso corporal normal y sin resistencia a la insulina, un mayor peso, una mayor adiposidad, mayores niveles de leptina y mayor incidencia de hígado graso que en el caso de las crías de las madres alimentadas con una dieta baja en grasas⁽⁶³⁾. Esto puede ser explicado en base a los hallazgos de un estudio, en el que se encontró que la alimentación con una dieta rica en grasas indujo cambios epigenéticos en el gen IL13-RA2, un gen controla la apoptosis y que en este caso estaba asociado a una disfunción de las células b del páncreas⁽⁶⁴⁾. En el caso de los seres humanos, un estudio de cohortes realizado con 965 mujeres embarazadas encontró que un mayor consumo de ácidos grasos monoinsaturados se asoció a mayores niveles de insulina en los varones a los 20 años, acompañado de un incremento del perímetro de la cintura no significativo. Además, el consumo de una dieta rica en grasas se asoció a un mayor índice de masa corporal también entre los varones. Sin embargo, tal y como exponen los autores de este estudio, puede que estos hallazgos se hayan visto modificados por el hecho de haber clasificado erróneamente como ácidos grasos monoinsaturados grasas trans⁽⁶⁵⁾.

Por otro lado, este tipo de dietas también se asocian a cambios en la regulación hipotalámica del peso corporal y la homeostasis energética, ya que se encuentra regulada por señales periféricas como la glucosa, la leptina, la insulina y las hormonas intestinales, que afectan a los neuropéptidos hipotalámicos⁽⁵⁹⁾. Las dietas ricas en grasas incrementan la neurogénesis y la expresión de neuropéptidos orexígenos, como la proopiomelanocortina (POMC)⁽³⁾⁽¹⁵⁾⁽⁵⁹⁾ y el neuropéptido Y en el feto⁽³⁾. Pero estos no son los únicos cambios que se han visto a nivel del sistema nervioso. Otros estudios han encontrado que una dieta rica en grasas puede alterar la expresión de los genes de dopamina y opioides⁽⁶⁶⁾, induciendo una hipometilación del transportador activo de la dopamina (“DAT” por sus siglas en inglés) y del receptor opioide mu⁽⁹⁾. Estas modificaciones podrían inducir cambios en los centros de recompensa, como el área tegmental ventral y el núcleo accumbens⁽⁶⁷⁾ modificando el apetito de las crías y haciéndoles propensas a preferir comidas ricas en grasas⁽¹⁰⁾⁽¹⁵⁾ y azúcares⁽⁶⁷⁾, incrementando así el riesgo de obesidad y del síndrome metabólico⁽⁹⁾. Por otro lado, este tipo de dietas modifica la metilación de los dinucleótidos CpG en el promotor de la leptina, modificando los niveles de leptina circulantes. La leptina es una adipoquina que actúa en el sistema nervioso central y regula el equilibrio energético⁽⁶⁸⁾. La resistencia a la insulina y la leptina en los circuitos anteriormente mencionados pueden ser los responsables de la ingesta de alimentos y del sobrepeso que se mantienen a lo largo de la vida⁽³⁾⁽⁵⁹⁾. En consecuencia, la POMC no se encuentra regulada a pesar de la hiperinsulinemia y la hiperleptinemia⁽⁵⁹⁾. También se ha encontrado que este tipo de dietas induce una elevación en la síntesis de citoquinas inflamatorias como las interleucinas (IL) 4 y 5, la proteína quimiotáctica de monocitos, el factor estimulante de granulocitos y macrófagos y la quimiocina CCL5 o RANTES, asociadas al desarrollo de trastornos del espectro autista en humanos. Además, las dietas ricas en grasa suprime la respuesta inmune adaptativa, lo que también en un marcador de los trastornos del espectro autista⁽⁶⁷⁾.

Por otro lado, se ha visto que este tipo de dietas puede inducir una hiperacetilación de la histona H3 y una alteración de la metilación y expresión de los genes de la vía mesocorticolímbica o circuito de recompensa, una alteración en el metabolismo de las DNMT y en la metilación y en la expresión de los genes involucrados en el metabolismo lipídico celular⁽¹⁾. Otro tipo de modificaciones que pueden producirse a este nivel son el incremento del riesgo de desarrollar enfermedades como la ansiedad, como ya se ha demostrado en estudios en ratas, ratones y primates⁽¹⁰⁾ y también modificaciones en el comportamiento social y en las habilidades cognitivas, produciendo, por ejemplo un incremento en la agresividad y déficit de la función coginitiva espacial en ratas⁽⁶⁷⁾, También en animales se ha observado que este tipo de dietas aumenta el riesgo de desarrollar comportamientos depresivos e hiperactividad en las crías⁽⁶⁹⁾.

Las dietas ricas en grasas también pueden modificar el metabolismo lipídico, pudiendo incrementar el riesgo de hígado graso⁽³⁰⁾⁽⁵⁹⁾. Una dieta rica en grasas incrementa la acetilación de las histonas H3K14 y H3K18, lo que afecta a la glutamato-piruvato transaminasa, una enzima que incrementa la acetilación de la H3K14 y disminuye la expresión y la actividad de la SIRT1⁽⁵⁹⁾. El gen SIRT1 codifica una HDAC (sirtuína-1deacetilasa) que promueve el metabolismo lipídico en los adipocitos inhibiendo el gen PPAR (“principal adipogenic transcription factor” o factor adipogénico principal), lo que se traduce en que la sobre expresión del mismo induce la lipólisis y la pérdida de grasa. Además, la SIRT1 interviene en la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina, en el estrés oxidativo y en la actividad inflamatoria⁽³⁾. Pero las dietas ricas en grasa no solo afectan al gen PPAR, sino que también afectan al IGF2 y a los microARN⁽⁵⁹⁾.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que un estudio en cerdos encontró que una dieta materna rica en grasas durante el embarazo seguida durante la vida posnatal de una dieta rica en este componente resultó ser un factor protector frente a la ateroesclerosis, lo que sugiere la importancia de la coincidencia entre el ambiente prenatal y el posnatal⁽¹⁰⁾ y por tanto, la potencial capacidad para prevenir enfermedades. Otra intervención que ha tenido por objetivo prevenir los efectos que esta dieta tiene sobre la descendencia fue administrar un suplemento con donantes de grupos metilo a ratas gestantes. La intervención previno los cambios del comportamiento de las crías, el aumento del peso corporal, la metilación y expresión de genes a nivel cerebral y la preferencia por dietas grasas (aunque este último efecto solo fue visible en las hembras)⁽⁷⁰⁾.

Otra intervención posible en estas gestantes es el consejo dietético. La forma en que el consejo dietético antes y durante la gestación podría mejorar estos resultados viene reforzada por varios estudios experimentales recientes en ratas, en los que se ha visto que una dieta hipercalórica durante la gestación, en ausencia de obesidad o cualquier otra enfermedad materna, programa por sí sola a las crías a padecer alteraciones metabólicas importantes. Por tanto, parece que intervenciones en el estilo de vida materno quizás serían suficientes para amilorar los efectos de estas dietas en la descendencia⁽⁷¹⁾.

Diabetes materna: En este caso, la glucosa materna cruza libremente la placenta⁽⁴²⁾, aunque esta patología no solo expone al feto a un incremento de la cantidad de glucosa disponible, sino también a la cantidad de aminoácidos y lípidos⁽¹⁴⁾⁽²⁸⁾⁽⁴⁵⁾. Bajo estas condiciones, el hígado y el páncreas fetal secretan insulina y factores de crecimiento similares a la insulina, que promueven el crecimiento, dando lugar a la macrosomía fetal⁽²⁸⁾⁽⁴⁵⁾ y a una mayor masa grasa independientemente del peso al nacer⁽²⁸⁾⁽⁴²⁾. Estos individuos macrosómicos tienen mayor riesgo de desarrollar obesidad y diabetes en la edad adulta⁽¹⁴⁾⁽⁴²⁾⁽⁵⁸⁾⁽⁶⁸⁾, calculándose que en torno a un 10% de los embarazos se complican por la presencia de la diabetes⁽⁷¹⁾ y que, en 2013, en torno a unos 21 millones de niños habrían heredado la diabetes de sus madres durante el embarazo⁽⁹⁾. Estudios en humanos y animales avalan la hipótesis de que la glucemia materna se asocia a mayor peso, adiposidad y ganancia ponderal en la infancia, aumentando el riesgo de desarrollo de enfermedades metabólicas y alteracionas vasculares en la edad adulta⁽⁷²⁾, calculándose que este riesgo es entre 2 y 4 veces mayor entre los hijos de las mujeres con diabetes gestacional⁽⁵⁸⁾. La relación que existe entre los niveles de glucemia y el riesgo de enfermedad en la descendencia se observa independientemente de que se trate de una intolerancia a la glucosa, una diabetes gestacional o una diabetes materna previa⁽⁷³⁾⁽⁷⁴⁾, habiéndose encontrado, incluso, que entre las madres no diabéticas, los niveles de glucosa circulantes se correlacionan con el índice de masa corporal y el porcentaje de masa grasa de la descendencia durante la infancia, como veremos más adelante⁽⁷¹⁾. En cuanto a los estudios experimentales, los roedores han sido el modelo animal más ampliamente estudiado en la diabetes gestacional⁽⁷⁵⁾, encontrándose en general que las crías de estas gestantes presentan una secreción inferior de insulina, presentando además, una disminución en la tolerancia a la glucosa. Si la diabetes es severa la resistencia insulínica afecta al hígado y al músculo esquelético, por lo que la respuesta insulínica se encuentra alterada. De esta forma, las madres diabéticas transmitirían a su descendencia la tendencia diabetogénica⁽⁷⁵⁾. Un ejemplo de estos hallazgos es el ofrecido por un estudio en el que se encontró que entre las crías de ratas con hiperglucemia se presentaba una mayor incidencia de crías pequeñas y grandes para la edad gestacional, mostrando, en ambos casos, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperfagia, resistencia a la leptina a nivel central y desorganización de los circuitos hipotalámicos⁽⁷⁶⁾. En el caso de los seres humanos, uno de los estudios más relevantes en los que se observó a relación que existe entre la diabetes materna y la obesidad y la diabetes de la descendencia fue un estudio epidemiológico realizado en los Indios Pima, que presentan una elevada prevalencia de diabetes tipo 2⁽¹³⁾. En este estudio se observó que tanto los niños de bajo peso al nacimiento como los que presentaban un peso elevado presentaban un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, revelando una relación en forma de “U” entre el peso al nacimiento y el riesgo de obesidad y diabetes en la edad adulta⁽⁴²⁾. Además, se observó que las hijas de las madres con diabetes gestacional presentaban un riesgo mayor de desarrollar diabetes tipo 2 durante la edad fértil, mientras que los hijos macrosómicos de madres diabéticas presentaban mayor intolerancia a la glucosa entre los 10 y los 16 años, eran más obesos y tenían más riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en la edad adulta⁽¹³⁾. Por otro lado, también se encontró que la descendencia de las mujeres que desarrollaron diabetes tipo 2 eran significativamente más pesados que aquellos que habían nacido de la misma mujer antes de que desarrollase la diabetes⁽²⁸⁾. Resultados similares se encontraron en un estudio en el que se siguió a una gran población (9439 recién nacidos)⁽⁷⁷⁾. En este estudio se observó que la diabetes materna se asociaba a una mayor incidencia de obesidad a los 5-7 años, y esta era mayor cuanto mayor era la glucemia. Además, este efecto también se observó entre las madres que no presentaban diabetes gestacional. Sin embargo, los efectos que la diabetes tuvo sobre el riesgo de obesidad en los niños fueron menores en aquellos niños cuyas madres fueron tratadas con respecto a aquellos cuyas madres no fueron tratadas por presentar menores niveles de hiperglucemia⁽⁷⁷⁾. De hecho, un estudio con ratas encontró que el uso de la insulina en gestantes diabéticas incrementó los niveles hipotalámicos de noradrenalina y de la inervación noradrenérgica del núcleo paraventricular hipotalámico⁽⁷¹⁾.

Cada vez es mayor la evidencia que vincula los mecanismos epigenéticos con una mayor predisposición del feto para desarrollar diabetes tipo 2 y obesidad⁽⁷⁸⁾. Un estudio ha encontrado que la diabetes gestacional se asocia con una hipometilación del gen MEST a nivel placentario, lo que predispone al desarrollo de obesidad a lo largo de la vida⁽⁷⁹⁾, observándose, además, que también se encuentra hipometilado en individuos con obesidad mórbida⁽⁹⁾⁽⁴⁴⁾. La diabetes materna también se asocia a modificaciones en los genes LEP y ADIPOQ, que se encuentran relacionados con el metabolismo energético y de la glucosa, afectando también a genes relacionados en las rutas de programación de enfermedades metabólicas⁽⁷⁸⁾. En estas gestantes también se ha observado una mayor metilación del gen de la leptina a nivel placentario⁽²³⁾, encontrándose en otro estudio que los recién nacidos de madres diabéticas presentan mayores niveles de leptina e insulina con respecto a los niños nacidos de madres normoglucémicas⁽⁸⁰⁾, lo que incrementa el riesgo de que estos desarrollen obesidad y diabetes tipo 2 en la edad adulta⁽¹²⁾ y el riesgo de hipoglucemia neonatal debido al deterioro de las vías gluconeogénicas⁽⁵³⁾. Pero la hiperglucemia no solo afecta al grado de metilación de la leptina, sino que también afecta al gen de la adiponectina, de forma que tanto la adiponectina como la leptina tienen capacidad de controlar el metabolismo energético del recién nacido⁽⁹⁾. En otro estudio se compararon las modificaciones epigenéticas producidas por la diabetes gestacional en las mujeres tratadas con dieta y las tratadas con insulina en comparación con las mujeres sin diabetes. En las mujeres diabéticas se encontró una desmetilación significativa de entre 4 y 7 puntos porcentuales en el gen MEST, en el gen NR3C1 (que codifica un receptor de glucocorticoides vinculado al metabolismo, la respuesta al estrés y al comportamiento en ratas) y de un punto porcentual de las secuencias ALU (que se emplean como indicadores del estado de metilación global del ADN)⁽⁷⁸⁾.

Pero no son solo los mecanismos epigenéticos los que modifican el riesgo de diabetes, sino que, al igual que las dietas ricas en grasas, la diabetes materna modifica el control del apetito a nivel hipotalámico⁽⁴⁸⁾⁽⁷³⁾. El hipotálamo es especialmente sensible a los niveles de hormonas circulantes en el periodo prenatal, de forma que la hiperinsulinemia induce, en el núcleo ventromedial hipotalámico, una displasia de los núcleos nerviosos encargados de controlar el peso corporal y el metabolismo⁽⁷³⁾. A nivel del núcleo paraventricular, estudios con ratas han demostrado que el incremento en los niveles de glucemia e insulinemia se asocian con alteraciones en la cantidad del péptido de señalización agouti y el número de fibras que contienen la hormona estimulante de melanocitos alfa⁽⁴⁸⁾. Otro estudio encontró que las crías de madres diabéticas presentaban un incremento en el número de neuronas que contenían galanina y péptido Y⁽⁴⁸⁾, dos péptidos orexigénicos⁽⁷³⁾, lo que está mediado por un incremento permanente a la resistencia a la insulina y a la leptina, hormonas anorexígenas⁽⁷³⁾. Un estudio encontró que la hiperglucemia materna induce una hipometilación del ADN cerca del locus del gen LEP, lo que se asoció a niveles elevados de leptina en sangre de cordón umbilical⁽⁶⁸⁾. Todos estos datos sugieren que la diabetes malprograma los sistemas de control del apetito y contribuye a la aparición de desórdenes metabólicos en la edad adulta⁽⁴⁸⁾.

La diabetes materna no solo incrementa el riesgo de desarrollo de enfermedades metabólicas, sino que también induce alteraciones psicológicas⁽⁶⁷⁾. De esta forma se ha visto que los niños que han estado expuestos a diabetes gestacional o a diabetes tipo 2 presentan un riesgo mayor de desarrollar trastornos del espectro autista⁽⁶⁹⁾, esquizofrenia⁽¹⁰⁾⁽⁶⁹⁾ o transtorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH)⁽⁶⁹⁾. En el caso de los trastornos del espectro autista, un estudio de cohortes en el que se incluyeron 322323 niños encontró que estos trastornos se asociaron tanto a las gestantes que ya eran diabéticas antes de la gestación como a las gestantes que desarrollaron diabetes gestacional a las 26 semanas⁽⁸¹⁾. En el caso de la esquizofrenia y el TDAH es necesaria más investigación que permita comprender la forma en la que la diabetes programa el desarrollo de estas patologías en la descendencia⁽⁶⁹⁾. Parece que en estos casos la insulinemia secundaria al estímulo inducido por la hiperglucemia altera el desarrollo de los circuitos cerebrales. Además, la hiperglucemia incrementa los niveles de leptina, cuyos receptores se encuentran en regiones críticas en el control del comportamiento y del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal, afectando a la regulación de las respuestas al estrés, pudiendo estar implicada en enfermedades como la ansiedad y la depresión⁽⁶⁹⁾.

Algunas intervenciones que han mostrado tener efecto sobre los niveles de glucemia y que han modificado el tamaño fetal y, potencialmente, el riesgo de obesidad durante la vida adulta, mejorando así los resultados perinatales, son el control glucémico durante la gestación y la reducción de la resistencia insulínica mediante modificaciones dietéticas y ejercicio físico durante la gestación. En relación a esto, un meta-análisis basado en ensayos clínicos aleatorios estudió la eficacia de distintas intervenciones en los resultados materno-fetales de gestantes con diabetes gestacional. Tres fueron los modelos dietéticos propuestos: una dieta con bajo índice glucémico, una dieta con restricción en la cantidad de energía y una dieta con bajo contenido en carbohidratos. De estas tres intervenciones, la única que se relacionó con una menor necesidad de insulina materna y con un menor peso del neonato fue la dieta con bajo índice glucémico⁽⁸²⁾. Otro meta-análisis basado en 5 ensayos clínicos aleatorizados encontró que la dieta con bajo índice glucémico disminuía el riesgo de macrosomía fetal y que, si además se le añadía fibra, la necesidad de insulina disminuía entre las diabéticas⁽⁸³⁾. Estos hallazgos se ven reforzados por los resultados ofrecidos por otros tres estudios experimentales. El primero de ellos encontró que una dieta de bajo índice glucémico redujo el peso y la longitud al nacimiento, modificando también el grosor de la pared arterial al año de vida. Sin embargo no encontró modificaciones ni en la adiposidad ni en la trayectoria de crecimiento⁽⁷²⁾, al contrario de lo hallado en otro estudio, cuyos resultados mostraron relación entre el índice glucémico durante el embarazo y la adiposidad del feto a los 6 meses⁽⁸⁴⁾. Otro estudio, también en humanos, encontró relación entre una dieta con un índice glucémico alto durante la gestación con unos niveles significativamente mayores de insulina, de resistencia insulínica y de leptina en la descendencia a los 20 años⁽⁸⁵⁾.

Obesidad materna: Al igual que en el caso de las gestantes diabéticas, estas mujeres presentan mayores niveles de glucosa, insulina, sustancias proinflamatorias⁽¹⁴⁾⁽⁴⁵⁾, ácidos grasos libres, triglicéridos, cuerpos cetónicos y aminoácidos⁽⁵⁷⁾, lo que condiciona el desarrollo fetal⁽⁷⁾. Tanto la obesidad preconcepcional como la ganancia excesiva de peso durante la gestación se asocian a fetos de mayor peso⁽¹⁰⁾⁽²³⁾⁽⁵⁷⁾⁽⁸⁶⁾⁽⁸⁷⁾⁽⁸⁸⁾⁽⁸⁹⁾, con mayor adiposidad al nacimiento⁽¹⁰⁾⁽⁴²⁾⁽⁵⁷⁾⁽⁸⁶⁾⁽⁸⁹⁾, así como a mayor obesidad⁽²³⁾⁽⁴⁵⁾⁽⁶⁰⁾⁽⁹⁰⁾⁽⁸⁸⁾⁽⁸⁹⁾⁽⁹¹⁾^, resistencia insulínica⁽⁸⁷⁾, diabetes tipo 2⁽⁴⁵⁾⁽⁵²⁾⁽⁸⁶⁾, problemas vasculares⁽⁸⁷⁾ incremento de la presión arterial⁽⁹²⁾ y problemas de salud mental⁽⁶⁹⁾ en la edad adulta. Esto supone un problema de salud pública si tenemos en cuenta que según la Organización Mundial de la Salud⁽⁵⁷⁾ la obesidad es uno de los principales factores de riesgo de mortalidad. La obesidad durante la gestación afecta, en Reino Unido, a un 16% de las gestantes ⁽⁹³⁾ y en Estados Unidos en torno a un 30% de las mujeres en edad fértil⁽⁴⁴⁾, cifra que se eleva hasta un 50%⁽⁹³⁾ si se tiene en cuenta a las mujeres que sufren sobrepeso. Esta situación está incrementando a nivel mundial⁽⁴²⁾, siendo Oceanía, Europa y América los continentes que presentan una mayor proporción de sobrepeso y obesidad⁽⁹³⁾. De hecho, en Estados Unidos se calcula que el número de mujeres obesas en edad fértil se ha triplicado entre 1960 y el año 2000⁽⁴¹⁾. En el caso de España, según datos ofrecidos por la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO)⁽⁹⁴⁾ el 23% de las gestantes presentan sobrepeso y el 22% obesidad. Si tenemos en cuenta que, además, se ha visto que el incremento de la obesidad entre las mujeres en edad fértil y durante el embarazo es consistente con el incremento en las tasas de niños grandes para la edad gestacional⁽⁶¹⁾, obesidad infantil⁽⁹⁰⁾⁽⁶¹⁾ y también con el desarrollo de trastornos del espectro autista, retrasos en el desarrollo de los niños⁽⁶⁹⁾ así como el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y problemas emocionales⁽⁶¹⁾, la obesidad durante la gestación es un problema de salud pública.

Diversos estudios han encontrado que la obesidad materna durante la gestación induce un mayor riesgo de una elevada adiposidad, obesidad y resistencia a la insulina en la descendencia⁽⁸⁰⁾, independientemente de los niveles de glucemia maternos⁽⁶⁰⁾⁽⁸⁹⁾. De hecho, varios estudios han encontrado que niveles elevados de triglicéridos y ácidos grasos libres se asociaron de forma independiente con un incremento del peso y la adiposisdad del recién nacido⁽⁸⁹⁾. Uno de ellos encontró que los hijos de madres con sobrepeso u obesidad presentaban a los 6 meses de edad un menor gasto energético y mayor IMC y adiposidad que los hijos de madres delgadas⁽⁸⁸⁾. Otro estudio encontró que los fetos de madres obesas son más resistentes a la insulina que los fetos de madres delgadas, lo que indica una relación entre el IMC materno y la resistencia a la insulina del feto⁽⁶⁰⁾. Sin embargo, uno de los más relevantes fue el realizado en Aberdeen por Reynolds⁽⁹⁵⁾, en el que se estudió la relación entre la obesidad materna y la tasa de mortalidad por enfermedades cardiovasculares en la descendencia. En este estudio se encontró que los hijos de madres obesas (IMC>30) presentaban un incremento del riesgo de ingreso hospitalario por problemas cardiovasculares y una mayor tasa mortalidad por todas las causas independientemente de la edad materna en el momento del parto, el estatus socio-económico, el sexo y la edad del individuo, el peso al nacimiento y el IMC al nacimiento⁽⁹⁵⁾. Otro estudio importante es “The Jerusalem Perinatal Family Follow-up Study”⁽⁹⁶⁾, en el que se obeservó que el peso materno previo a la concepción así como la ganancia de peso durante la gestación se asociaron con el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular en la descendencia, pareciendo que estos se relacionan con la adiposidad del feto.

Los mecanismos que vinculan la obesidad materna con el desarrollo de enfermedades en la descendencia son complejos⁽⁶⁰⁾. En el caso de la obesidad de las crías se han sugerido cambios en la regulación del apetito, cambios en la estructura y funcionamiento de la musculatura y alteraciones adipocitarias⁽⁶¹⁾. Por otro lado, la forma en la que la obesidad materna programa el metabolismo de la glucosa parece estar relacionado con la hiperinsulinemia fetal que se produce en estos fetos independientemente de la glucemia materna⁽⁶¹⁾. También se ha demostrado que la obesidad materna se asocia con un incremento en la producción mediadores inflamatorios⁽¹⁰⁾⁽⁹⁷⁾ mediada por un exceso de lípidos en sangre, más concretamente de ácidos grasos saturados⁽⁸⁹⁾, que además de promover el desarrollo de las patologías anteriormente mencionadas, también alteran el desarrollo cognitivo y emocional del feto cuando se produce un exceso de citocinas proinflamatorias⁽¹⁰⁾. Estas citocinas afectarían a los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico, fundamentales en el control del comportamiento, motivo por el cual la obesidad materna se asociaría a alteraciones como la parálisis cerebral, los trastornos del espectro autista, al TDAH y retrasos en el neurodesarrollo⁽⁹⁷⁾.

Por tanto, tanto el perfil metabólico como el nivel de los marcadores inflamatorios en la madre durante el embarazo se correlacionan con el crecimiento fetal y la adiposidad de neonatal, aunque los efectos a largo plazo de los marcadores inflamatorios se desconocen⁽⁹⁸⁾. Algunos de los marcadores que se elevan como consecuencia de la obesidad y que están implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y la hipertensión son las interleucinas (IL) 1 y 6, la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y la proteína C reactiva (PCR)⁽¹⁰⁾. Pero no solo las modificaciones en los mediadores inflamatorios condicionan el desarrollo de estas patologías, sino que la activación del sistema inmune como consecuencia del incremento de estos mediadores⁽¹⁰⁾ también influye. Además de estas modificaciones en el estado inflamatorio, la hiperlipidemia, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina que se presentan en las gestantes obesas incrementa el riesgo de disfunción placentaria⁽⁶⁹⁾⁽⁹⁹⁾⁽⁹⁸⁾, mediante el incremento del factor nuclear kappa B (kB), las quinasas c-Jun-N-terminal (JNKS) y del receptor tipo Toll 4 (TLR4)⁽⁸⁸⁾, lo que se relaciona con el riesgo de enfermedades mentales en la descendencia como la ansiedad, la depresión, el TDAH, los trastornos del espectro autista⁽⁶⁷⁾ y la esquizofrenia⁽⁶⁹⁾. Como causa de esas patologías se incluye no solo la inflamación cerebral, sino también alteraciones del sistema serotoninérgico, dopaminérgico, del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y la disregulación de hormonas como la insulina o la leptina y las alteraciones en la glucemia⁽⁶⁹⁾. En el caso de la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista son necesarios más estudios que clarifiquen la relación con la nutrición materna debido a hallazgos contradictorios entre los estudios ya existentes⁽⁶⁹⁾.

A nivel hipotalámico, la obesidad materna alteraría el núcleo arcuato mediante la modificación en la señalización mediada por la leptina⁽⁶⁰⁾⁽¹⁰⁰⁾ y la expresión de péptidos orexígenos y anorexígenos⁽⁶⁰⁾, promoviendo un desequlibrio en los centros del apetito al estar aumentados de forma relativa los orexígenos frente a los anorexígenos⁽⁶⁰⁾.

Por otro lado, varios estudios han demostrado que también existe relación entre los mecanismos epigenéticos, los procesos inflamatorios y la obesidad materna⁽¹⁰⁾. La obesidad materna induce, como ya se ha mencionado anteriormente, un exceso de los lípidos circulantes, que actúan como moléculas señalizadoras y y activadores transcripcionales, lo que modifica los genes implicados en el metabolismo y detección de estas sustancias⁽⁸⁹⁾, afectando probablemente tano a la morfología como al metabolismo adipocitario⁽⁹⁸⁾. Un ejemplo de esta relación lo ofrece un estudio que comparó la obesidad de los hijos de gestantes con obesidad nacidos antes y después de que fuesen sometidas a bypass gástrico. En este estudio se encontró que los nacidos después del bypass veían reducido en un 50% el riesgo de padecer obesidad⁽⁹⁰⁾ y presentaban menor resistencia a la insulina que los hermanos nacidos antes del bypass, presentando, además, modificaciones epigenéticas en los genes mediadores de la inflamación (entre ellos el de la IL-1) y del metabolismo de la glucosa⁽¹⁰⁾. Estos datos indican que la exposición prenatal a un ambiente obesogénico incrementa el riesgo de obesidad en la descendencia, relación que, como se ha visto en este estudio, no puede basarse solo en la existencia de una genética o de un estilo de vida compartido⁽²⁸⁾⁽⁹⁰⁾. Otros estudios similares han demostrado que los hijos nacidos tras el by-pass gástrico presentaban una disminución del peso al nacimiento, la macrosomía, la incidencia de obesidad, menor resistencia a la insulina, menor presión arterial, mejor perfil lipídico y menor adiposidad⁽⁷¹⁾. Esto puede justificarse en base a que los niveles altos de lípidos en el feto parecen favorecer la formación de adipocitos sobre otro tipo de células como los miocitos durante la organogénesis, tal y como se ha demostrado en estudios animales⁽⁸⁹⁾.

Diversos estudios también han encontrado relación entre la obesidad materna y los mecanismos epigenéticos, donde la exposición a los aminoácidos y otros nutrientes puede modificar la metilación del ADN⁽¹⁰¹⁾. Un ejemplo de esto es el gen de la leptina (LEP), cuya metilación es menor en la sangre de cordón umbilical y en la placenta de los hijos nacidos de madres obesas⁽⁴⁴⁾. Los niveles menores de leptina contribuyen a una menor expresión en los reguladores del apetito, lo que condicional una alteración del desarrollo neuronal fetal y un incremento del riesgo a que la descendencia padezca desórdenes alimentarios en la edad adulta⁽⁵³⁾. Esto también ha sido demostrado en corderos de ovejas obesas, en los que se encontraron mayores niveles de cortisol en sangre, sustancia que podría actuar como disruptor en los niveles normales de leptina, predisponiendo a las crías a presentar mayor apetito y ganancia ponderal⁽⁶⁶⁾. Estudios experimentales en ratas muestran que la obesidad materna reprograma las señales mediadas por la leptina en el centro regulador del apetito y la saciedad a nivel hipotalámico⁽⁵³⁾⁽⁸⁹⁾, resultando en un incremento en la resistencia a la leptina. Este incremento de la resistencia a la leptina resulta en un incremento en la expresión del neuropéptido Y, que promueve la ingesta y la disminución de la actividad física y, por tanto, condiciona un desequilibrio entre el consumo de alimentos y las necesidades de energía⁽⁸⁹⁾. Otros genes que ven modificados sus niveles de metilación como consecuencia de la obesidad materna son el RXR y el NOS3, cuya metilación en sangre de cordón umbilical se relaciona con la adiposidad durante la infancia⁽²³⁾. Otros estudios en ratas han encontrado alteraciones en la metilación del ADN en factores proadipogénicos (Zfp423 y C/EBP-b)⁽²³⁾ y también cambios en la expresión y actividad de genes implicados en la adipogénesis como el receptor activado por proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)⁽¹⁰⁰⁾. El PPARγ se encuentra elevado en el músculo esquelético y el tejido adiposo de las crías de gestantes obesas y es necesario para que tenga lugar la diferenciación de los adipocitos, mientras que la actividad de la AMPK se encuentra disminuída en el músculo y en el corazón en las crías de gestantes obesas. Esto se traduce en que la inhibición de la AMPK induce un incremento de la actividad de la acetil-CoA carboxilasa y con ello, en un incremento en la síntesis de ácidos grasos. Además, la AMPK reprime la actividad del PPARγ, lo que inhibiría la diferenciación adipocitaria. Por tanto, PPARγ y AMPK juegan un papel fundamental en la adiposidad del feto⁽¹⁰⁰⁾, promoviendo en el caso de gestantes obesas, por tanto, un incremento en el número de adipocitos que el individuo tendrá de por vida⁽¹⁰¹⁾. También se ha encontrado que la obesidad materna induce alteraciones en la función mitocondrial de las células musculares, reduciendo el consumo energético y el consumo de grasas⁽⁶⁶⁾. Otras alteraciones que se producen son las modificaciones en la expresión de ANRnc en el hígado⁽⁵⁶⁾, la desregulación en genes implicados en la miogénesis y la angiogénesis placentaria⁽⁸⁷⁾ y la alteración en las principales proteínas implicadas en el metabolismo glucídico y lipídico en el músculo fetal, lo que induce resistencia a la insulina e inflamación⁽⁸⁸⁾. Por último, estudios en babuinos han demostrado que la obesidad materna incrementa los niveles de homocisteína maternos y fetales, afectando al ciclo de la metionina y, con ello, a la metilación del ADN⁽⁶⁰⁾.

En cuanto a la ganancia excesiva de peso, independientemente del IMC previo a la gestación⁽⁸⁷⁾, se asocia a un mayor peso de las crías al nacimiento⁽⁵⁷⁾⁽⁶¹⁾⁽¹⁰²⁾⁽⁹⁸⁾, a una mayor adiposidad⁽⁵⁷⁾⁽⁶¹⁾⁽¹⁰²⁾ y una mayor incidencia de enfermedades metabólicas y cardiovasculares⁽⁵⁷⁾⁽¹⁰²⁾. En algunos estudios con humanos también se ha asociado a mayores cifras de tensión arterial, aunque estas diferencias no son estadísticamente significativas⁽⁶¹⁾. Además, también se asociado la ganancia excesiva de peso en la gestación con alteraciones de las funciones ejecutivas en los niños, con una disminución en la capacidad de regulación emocional⁽⁶⁹⁾, y con un incremento e los síntomas del TDAH⁽⁹⁷⁾.

Un estudio de cohortes encontró que la ganancia excesiva de peso durante la gestación se asoció con un incremento del IMC de la descendencia a todas las edades, traduciéndose en obesidad en la edad adulta, lo que sugiere que la ganancia excesiva de peso durante la gestación induce una mayor susceptibilidad a la obesidad⁽¹⁰³⁾. Estos datos que se ven reforzados por otro estudio de cohortes en el que se incluyeron 11994 adolescentes cuyas madres fueron incluidas en el Nurses Health Study, en el que se encontró que cuanto mayor es la ganancia de peso durante la gestación mayor es el incremento del IMC y el riesgo de obesidad de los adolescentes⁽¹⁰⁴⁾. Sin embargo, el efecto que la ganancia excesiva de peso tiene sobre el desarrollo posterior de obesidad infantil es menor que en el caso de la obesidad materna⁽⁶¹⁾.

En cuanto a los efectos epigenéticos que tiene la ganancia excesiva de peso, se ha demostrado una metilación mayor del ADN en sangre de cordón umbilical⁽²³⁾.

Por todo lo dicho anteriormente, parece que la mejor estrategia para prevenir los efectos que la obesidad materna tiene en la descendencia consistiría en reducir los niveles de inflamación maternos, la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia⁽⁸⁹⁾. Por tanto, serían de utilidad todas aquellas estrategias que tuviesen por objetivo reducir los niveles glucemia sanguínea, la reducción de la resistencia insulínica mediante la dieta y el ejercicio y controlar las concentraciones de lípidos en sangre, ya que la concentración de TAG se relacionan con la adiposidad de los hijos de mujeres obesas⁽⁹⁰⁾. Además, teniendo en cuenta que el sobrepeso y la obesidad durante la gestación es mayor entre aquellas mujeres que presentaban un elevado índice de masa corporal (IMC) antes del embarazo, los consejos orientados a mejorar la nutrición y a fomentar el ejercicio durante la vida fértil y el embarazo podrían resultar una herramienta útil para prevenir los efectos del sobrepeso y la obesidad durante el embarazo⁽¹⁰⁵⁾. De hecho, un meta-análisis en el que se incluyeron 11 estudios encontró que la actividad física supervisada junto a la dieta son las intervenciones más efectivas para controlar la ganancia de peso entre las mujeres con sobrepeso y obesidad⁽¹⁰⁶⁾. En cuanto a la disminución de los niveles sanguíneos de lípidos, estrategias dietéticas y/o farmacológicas podrían resultar de utilidad en función del tipo de ácido graso que se encuentre elevado⁽⁸⁹⁾.

Finalmente, un estudio experimental con ratas ha encontrado que la suplementación dietética con leucina de ratas nacidas de madres obesas mejora las alteraciones metabólicas al promover el transporte de glucosa y la oxidación de las grasas en los tejidos periféricos⁽¹⁰⁷⁾. Si esta relación fuese demostrada en humanos podría ser una estrategia más de prevención de los efectos de la obesidad durante la gestación.

Ingesta de hidratos de carbono

Disminución de la ingesta global de hidratos de carbono: Diversos estudios han demostrado que la metilación del gen que codifica al receptor X retinoide se asocia de forma independiente con la masa grasa en la infancia, de forma que cuanto menor es la ingesta de hidratos de carbono durante las fases iniciales de la gestación mayor es la metilación de este gen y, por tanto, mayor el riesgo de diabetes, obesidad y síndrome metabólico⁽⁹⁾⁽¹²⁾. Hallazgos similares han relacionado un bajo consumo de hidratos de carbono con la adiposidad durante la infancia y la metilación del gen que codifica a la óxido nitroso sintasa endotelial⁽²⁸⁾.
Consumo excesivo de fructosa: La fructosa es un monosacárido que se encuentra de forma natural en la fruta, la verdura y la miel, siendo, además, el componente del azúcar de mesa. Además, la fructosa también se encuentra presente en numerosos alimentos procesados, por lo que se ha producido un incremento de la misma durante los últimos años⁽¹⁰⁸⁾. El efecto que una dieta rica en fructossa produce durante la gestación ha sido poco estudiado en el ser humano⁽¹⁰⁹⁾. Según diversos estudios en animales, el consumo de dietas ricas en fructosa se ha relacionado con hipertensión en las crías en la edad adulta⁽¹⁰⁸⁾. Otros estudios encontraron que un consumo elevado de la misma induce hiperglucemia e hiperinsulinemia tanto en la madre como en el feto, sin observarse cambios en el peso de las crías. Sin embargo, se observó que el peso del hígado fetal era mayor que en el grupo control y otros estudios han encontrado, además, hipertrigliceridemia e hiperleptinemia, circunstancias que no se produjeron en aquellos individuos que consumían glucosa⁽¹⁰⁹⁾. Estos hallazgos concuerdan con el metabolismo de la fructosa, que una vez es absorbida a nivel intestinal pasa al hígado para ser transformada en glucosa, lactato y ácidos grasos⁽¹⁰⁸⁾. Sin embargo, un estudio prospectivo en 60466 mujeres gestantes⁽¹¹⁰⁾ encontró que a mayor consumo de bebidas edulcoradas no carbonatadas mayor es el riesgo de diagnóstico de asma en la descendencia y de rinitis alérgica, requiriendo además medicación durante los primeros 7 años de seguimiento. Sin embargo, dicha asociación no se produjo en el caso de las bebidas azucaradas.

La forma en la que la fructosa afecta al metabolismo de las crías está mediado por cambios en genes asociados al metabolismo de la fructosa y también en genes implicados en la glucolisis/gluconeogénesis, en el metabolismo de los ácidos grasos y en la señalización de la insulina a nivel renal⁽¹⁰⁸⁾. Además, se ha visto que las modificaciones que se producen en los niveles de leptina pueden ser los causantes de las alteraciones hepáticas y de los niveles de ácidos grasos circulantes⁽¹⁰⁹⁾.

Estudios en ratas han demostrado que la suplementación con taurina permite regular la secreción de insulina y promover la sensibilidad celular a la misma, amilorando los efectos de la hiperglucemia y la esteatosis hepática que produce el consumo de fructosa⁽⁷³⁾.

Ingesta de proteínas

Los efectos que la ingesta de proteínas durante la gestación tiene sobre la salud de la descendencia han sido ampliamente estudiados en los animales⁽⁷³⁾. Las dietas que contienen tanto un alto como un bajo contenido en proteínas afectan al peso corporal, a la tensión arterial y a los sistemas metabólico y de control del apetito⁽⁷³⁾. Las recomendaciones de ingesta proteica varían mucho entre países: Estados Unidos, Canadá, Reino Unido y el resto de países europeos recomiendan que las proteínas supongan entre un 10 y un 35% de la dieta, mientras que Australia/Nueva Zelanda entre un 15 y un 25% y Japón un 20%⁽¹¹¹⁾. Tanto el contenido proteico como el origen de las proteínas influyen en el fenotipo de la descendencia⁽⁷³⁾.

Dieta rica en proteínas: Este tipo de dietas incrementa la presión arterial, programan una disminución en el gasto energético y una mayor eficiencia en la metabolización de los alimentos⁽⁷³⁾, siendo contradictoria la relación con el peso de las crías, encontrándose tanto un incremento⁽⁷³⁾ como una disminución del mismo⁽¹¹¹⁾ en base a estudios experimentales en animales. Diversos estudios en humanos también han tratado de comprobar dichas relaciones. De hecho, una revisión bibliográfica⁽¹¹²⁾ y un estudio de cohortes prospectivo en el que se incluyeron 3405 madres⁽¹¹³⁾ encontraron asociación entre el consumo materno de leche y de yogur y el peso al nacimiento, no encontrándose dicha relación para la longitud al nacimiento ni para el consumo de queso. En ambos trabajos se concluye que la relación entre el consumo de lácteos y el peso al nacimiento se encuentra mediado por las proteínas presentes del suero de la leche o algún componente estrechamente ligado a estas proteínas, aunque la forma en que lo hacen necesita más investigación⁽¹¹²⁾⁽¹¹³⁾. Otro estudio en el que se incluyeron 1961 madres encontró que un consumo elevado de proteínas durante la gestación se asoció con una menor longitud al nacimiento y una menor tasa de crecimiento durante la infancia⁽¹¹⁴⁾. Otro estudio de cohortes en el que se incluyeron 965 mujeres⁽¹¹⁵⁾, encontró que el consumo de dietas ricas en proteínas de origen animal, fundamentalmente de la carne, incrementan el riesgo de obesidad en la descendencia, asociación que pareció ser mayor entre las descendientes de sexo femenino⁽¹¹⁵⁾. Sin embargo, en este estudio no se tuvo en cuenta ni el contenido en grasas de la carne y tampoco el consumo posterior al embarazo, por lo que estos datos necesitan ser confirmados por nuevos estudios⁽⁷³⁾. En el caso de los estudios con ratas, se ha demostrado que este tipo de dietas modifica la expresión de las DNMT y, consecuentemente, modifican la metilación de genes implicados en la obesidad como el PPAR y el receptor de glucocorticoides a nivel hepático, lo que se traduce en resistencia a la insulina y un incremento de la presión arterial⁽¹⁾.
Dieta baja en proteínas: Este tipo de dietas incrementan el riesgo de hipertensión arterial, sobrepeso, nivel de adiposidad ⁽⁷³⁾⁽⁸⁷⁾⁽¹¹⁶⁾, resistencia a la insulina y diabetes en la descendencia⁽⁹⁾⁽¹¹⁾⁽⁸⁷⁾⁽¹¹⁶⁾. Diversos estudios en humanos han encontrado que una dieta baja en proteínas durante la gestación induce un menor peso placentario y fetal, encontrándose, así mismo, que la restricción en el consumo de lácteos también se traduce en una reducción significativa del peso al nacimiento⁽⁷³⁾. Un ejemplo de esta relación lo ofrece un estudio de cohortes⁽¹¹⁷⁾ en el que una dieta baja en proteínas se asoció a un menor índice ponderal y a una mayor longitud en los fetos de sexo masculino.

En el caso de las ratas, una dieta baja en proteínas durante la gestación condiciona la composición corporal de las crías, incrementando el peso y la cantidad de tejido graso pardo, disminuyendo la masa muscular y potenciando el fenómeno de catch up después de la exposición mediante la modificación epigenética del cluster de genes H19/IGF2⁽⁷³⁾⁽¹⁰⁷⁾, cruciales en la regulación del crecimiento y composición corporal⁽¹⁰⁷⁾. Además, estudios con ratas han mostrado que este tipo de dietas disminuyen la metilación del promotor del gen PPAR⁽⁹⁾⁽¹⁸⁾⁽⁵⁶⁾⁽⁷⁶⁾, y del receptor de glucocorticoides a nivel hepático⁽⁹⁾⁽²²⁾⁽⁵⁶⁾, incrementando así su expresión⁽³⁹⁾, mediante la modificación en la acetilación de las histonas H3 y H4, la metilación de H3K4⁽³⁾ y modificando la actuación de las DNMT1, esto último en el caso del receptor de glucocorticoides por hipometilación de su promotor⁽²²⁾. En cuanto a la capacidad que una dieta baja en proteínas tiene para alterar el metabolismo de la glucosa, los estudios animales son contradictorios⁽⁷³⁾. Sin embargo, un estudio con ratas encontró que una dieta baja en proteínas reduce progresivamente la expresión del gen HNF4 (factor nuclear 4 del hepatocito) en los islotes pancreáticos⁽⁹⁾, encontrándose además en otro estudio, modificaciones en la zona de represión de este gen en la histona H3K27⁽¹¹⁾, además de depleciones en la acetilación de la histona H3 y en H3K4 y un incremento en la marca H3K9me2⁽²²⁾. Este gen codifica a un factor de transcripción implicado en la diferenciación celular y el metabolismo de la glucosa⁽³⁾, por tanto, estas dos modificaciones en el gen HNF4 están relacionada con el desarrollo de diabetes tipo 2⁽⁹⁾⁽¹¹⁾. A nivel pancreático, una dieta baja en proteínas disminuye el número de células b y el contenido en insulina de estas por alteración en la proliferación celular, altera la vascularización del páncreas, disminuye la secreción de insulina en respuesta a la arginina y la taurina⁽¹³⁾⁽²²⁾⁽⁷³⁾⁽⁸⁶⁾, disminuye el tamaño de los islotes y células pancreáticas, incrementa la apoptosis en los islotes⁽¹³⁾⁽²²⁾ y reduce la actividad del nervio vago, disminuyendo la respuesta colinérgica de los islotes⁽¹¹⁸⁾. Por último, las dietas bajas en proteínas también inducen un incremento significativo de miARN-199a-3p y miARN342 que se encargan de regular la secreción de insulina y los niveles de mTOR (diana de rapamicina en células de mamífero) y también del miARN-7a que participa en la regulación de la secreción de insulina⁽²²⁾. Otro miARN que se encuentra modificado por las dietas de bajo contenido proteico durante la gestación es el miARN-375, que es una molécula que desencadena una cascada de reacciones que controlan la transcripción del gen de la insulina⁽²²⁾.

En el caso de la hipertensión, algunos estudios en animales han encontrado relación entre una dieta baja en proteínas durante la gestación con esta patología⁽⁴³⁾, aunque existen otros estudios que no han encontrado dicha relación⁽⁷³⁾. En este caso, puede que la restricción proteica y el riesgo de desarrollo de hipertensión esté ligado al contenido en aminoácidos más que al contenido proteico total. De hecho, dos estudios en ratas, con una restricción proteica similar encontraron resultados contradictorios en la tensión arterial de las crías. Por un lado, la dieta Southampton produjo un incremento de la presión arterial en las crías, mientras que la dieta “Hope Farm” no indujo modificaciones en la presión arterial de las crías. Sin embargo, cuando se añadió glicina a la dieta Southampton se produjo una normalización de la presión arterial, probablemente debido a la reducción de los niveles de homocisteína, resultado del que puede deducirse la implicación del ciclo de la metionina en la programación de la hipertensión⁽⁷³⁾. Por otro lado, estudios en ratas también han demostrado que una dieta baja en proteínas induce una hipometilación del gen que codifica de los receptores de angiotensina II, lo que influye en la apoptosis renal y en las respuestas de presión⁽¹⁵⁾, induce modificaciones en el nivel de metilación del gen agtr1b, también implicado en la hipertensión⁽³⁾, y también programa el número de nefronas del individuo⁽²¹⁾. En base a estos hallazgos, también se ha relacionado una disminución en el número de nefronas con el riesgo de desarrollar hipertensión en la edad adulta⁽⁴³⁾. También se ha encontrado en estudios con ratas que estas dietas producen anomalías en la resistencia vascular arterial⁽¹¹⁹⁾.

Además, una dieta baja en proteínas también ha demostrado modificar el perfil hormonal materno. En ratas, este tipo de dietas disminuye los niveles de la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11-HSD2) cuando la restricción proteica tiene lugar durante los dos primeros trimestres de gestación⁽⁶²⁾. Esta proteína se encarga de metabolizar el transporte de glucocorticoides al feto, protegiéndolo de los efectos que los niveles elevados de corticoesteroides maternos⁽¹⁰⁾ tienen en el hígado, el pulmón, el riñón y el cerebro⁽¹¹⁾⁽¹¹⁶⁾. Por tanto, la disminución de los niveles de esta proteína exponen al feto a un incremento en la concentración de glucocorticoides, y, por tanto, a un mayor riesgo de hipertensión⁽¹⁰⁾⁽⁴¹⁾, hiperglucemia y respuestas alteradas al estrés posteriormente⁽⁴¹⁾. Otras hormonas que también se encuentran modificadas como consecuencia de una dieta baja en proteínas son la insulina, que afecta a la regulación del apetito en el sistema nervioso central, y las concentraciones de homocisteína y de leptina⁽⁷³⁾, encontrándose relación entre la restricción proteica materna y la programación a nivel hipotalámico⁽⁴³⁾. Una dieta baja en proteínas induce hipometilación del promotor del gen de la leptina a nivel del tejido adiposo⁽⁹⁾. De esta forma, esta dieta induce hipoinsulinemia y el incremento de los niveles del neuropéptido Y en los núcleos arcuato y paraventricular hipotalámicos⁽⁷³⁾, disminuyendo, además la sensibilidad a la leptina⁽⁵³⁾, programando así al feto para preferir dietas ricas en grasas en la edad adulta⁽⁶⁶⁾. También se produce un exceso en la activación de la proteína mTOR (diana de rapamicina en células de mamífero), que se encarga de regular la homeostasis energética en base a los efectos que las señales emitidas por los nutrientes presentes en el tracto gastrointestinal tienen sobre el hipotálamo.

Por tanto, en este caso, para evitar los efectos que tanto un defecto como un exceso de proteínas tiene sobre la salud del feto, el consejo nutricional adecuado sería aquel que tenga por objetivo moderar la cantidad de energía procedente de las proteínas y optimizar las que se consumen. De esta forma, un estudio⁽¹²⁰⁾ encontró que el consumo moderado de proteínas en la dieta (lo que representa entre un 18-20% de la energía total) es la forma más adecuada de obtener la mayor variedad de nutrientes en todos los grupos de alimentos. Sin embargo, cuando dicha ingesta procede principalmente de proteínas de origen animal, puede producirse un incremento del riesgo de obesidad en la descendencia⁽¹¹⁵⁾. Es por ello que, además, debería fomentarse un adecuado equilibrio en el origen de las proteínas.

Ingesta de grasas

Los efectos que una dieta rica en grasas tiene sobre la salud de la descendencia han sido revisados en el apartado “sobrenutrición materna”. Dado que estudios en animales han revelado que tan importante como la cantidad de ácidos grasos es la composición de los mismos⁽⁴⁾⁽⁶⁵⁾⁽¹²¹⁾, en este apartado describiremos los efectos que la ingesta de los distintos ácidos grasos producen en el feto, así como los efectos que produce el desequilibrio entre ellos. Fundamentalmente nos centraremos en los ácidos grasos omega 6 y omega 3 que son los únicos que la placenta no es capaz de sintetizar, y por tanto, han de ser incorporados mediante la dieta⁽⁹¹⁾. Estos ácidos grasos pueden contribuir al adecuado desarrollo cerebral y pueden estar implicados en la determinación de la composición corporal, el perfil lipídico y modular los procesos metabólicos implicados en el incremento del riesgo de desarrollar diversas enfermedades en el adulto como la obesidad, la diabetes el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o los problemas hepáticos⁽¹²²⁾.

Ácidos grasos trans: Según una revisión bibliográfica basada en los efectos que la ingesta de distintos tipos de ácidos grasos tiene sobre la salud de la descendencia⁽¹²²⁾, se describe que cuanto mayor es la concentración de ácidos grasos trans en plasma materno a las 30 semanas de gestación y en el parto, menor es la concentración de ácidos grasos linoleico, alfa-linolénico, docosahexanoico (DHA) y araquidónico en la madre, siendo en la sangre de cordón umbilical menores las concentraciones de ácido araquidónico y docosahexanoico (DHA). Estos dos ácidos grasos son fundamentales en el desarrollo del sistema nervioso central y del sistema visual. Por otro lado, esta revisión también describe que el consumo de este tipo de ácidos grasos durante el embarazo o la lactancia induce daños en el desarrollo somático, perfil lipídico, sensibilidad a la insulina y el estado proinflamatorio, contribuyendo al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, hipertensión y diabetes tipo 2 posteriormente. La forma en que estos ácidos grasos afectan a la salud parece relacionarse con un incremento en la producción de citocinas proinflamatorias y la activación del TLR4, que se encuentran involucrados en el desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina y enfermedades cardiovasculares. Además, se produce un cambio en el perfil lipídico y lipoproteico, disminuyendo los niveles de adiponectina, e incrementando la cantidad de ARNm del inhibidor del activador plasminógeno 1 (PAI-1), y por tanto de su expresión, lo que, en conjunto, incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas en la edad adulta.
Ácidos grasos omega 3: Este tipo de ácidos juegan un papel fundamental en el desarrollo cardiovascular, la respuesta inflamatoria y el desarrollo cerebral. En algunos estudios se ha demostrado la capacidad de estos para reducir la sensibilización a los alérgenos, la enfermedad alérgica, el riesgo cardiovascular y la programación metabólica de la descendencia durante la época adulta⁽⁴⁾, siendo además antiadipogénicos, aunque esto último es controvertido⁽¹²³⁾. Respecto a esto, una revisión sistemática de la bibliografía en la que se incluyeron estudios en animales⁽¹²⁴⁾ se concluye que son necesarios más estudios con una adecuada calidad metodológica para comprobar esta relación. En el caso de los estudios en humanos la bibliografía también es contradictoria. Según señala una revisión bibliográfica⁽¹²¹⁾, la gran variabilidad entre los estudios, la dosis de omega 3 utilizada para la suplementación, el uso de medidas indirectas (IMC) en lugar de medidas directas (como los pliegues grasos subcutáneos) para distinguir la masa magra de la masa grasa son algunas de las limitaciones de los estudios es humanos⁽¹²¹⁾. Dos ejemplos que reflejan esta situación son los siguientes. Por un lado, un estudio de cohortes⁽¹²⁵⁾ encontró que un mayor nivel de ácidos grasos omega 3 en plasma materno se asoció a una menor adiposidad de la descendencia a los 3 años de edad. Sin embargo, otro estudio de cohortes no encontró asociación entre la ingesta de este tipo de ácidos grasos con el nivel de adiposidad, ni tampoco con el índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura o los biomarcadores del metabolismo lipídico y glucídico a los 20 años⁽¹²⁶⁾.

Por otro lado, el efecto antiinflamatorio de estos ácidos grasos tiene lugar a nivel multisistémico, lo que mejora los resultados inmunes y metabólicos, reduce el estrés oxidativo en el neonato y la producción de leucotrienos B4⁽⁴⁾. De hecho, según un estudio, la suplementación con ácido docosahexanoico (DHA) se asocia con cambios en el nivel de metilación global del ADN así como de los promotores de genes involucrados en los procesos de inflamación⁽¹²⁷⁾. Otro estudio encontró que esta misma suplementación también modifica la metilación del cluster IGF2/H19⁽¹²⁸⁾, aunque en otro estudio⁽¹²⁹⁾ en el que se suplementó a las gestantes con DHA durante el segundo trimestre no encontró diferencias significativas en la metilación global del ADN a los 5 años. Sin embargo, si se encontraron diferencias en la metilación de 21 regiones entre los grupos experimental y control, de forma que algunas de estas modificaciones epigenéticas todavía persistían a los 5 años⁽¹²⁹⁾.

Otro de los efectos que se ha atribuido a las dietas ricas en omega 3 es la reducción de la incidencia de las alergias mediadas por la inmunoglobulina E. Un metaanálisis⁽¹³⁰⁾ encontró una reducción significativa en la incidencia del eccema atópico, la sensibilización al huevo o productos alimentarios y una reducción en los positivos del skin-prick test a los 12 meses de vida de los hijos cuyas madres consumían mayores cantidades de ácidos grasos omega-3. Sin embargo, dado la variedad de estudios empleados en el metaanálisis, los autores concluyen que no es posible establecer si estos ácidos grasos son o no efectivos para la prevención de la enfermedad alérgica⁽¹³⁰⁾.

Además, a estas dietas ricas ácidos grasos omega-3 también se les ha atribuido la capacidad de modular la presión arterial mediante la acción que estos ejercen en el desarrollo neuronal (cuya máxima actividad tiene lugar en el tercer trimestre de gestación), pudiendo, además actuar sobre el sistema nervioso autónomo⁽¹³¹⁾. Sin embargo, un estudio de cohortes en el que se incluyeron a 965 mujeres⁽¹²⁶⁾, no encontró relación entre la suplementación con aceite de pescado durante el tercer trimestre de gestación con la tensión arterial, la frecuencia cardiaca o la variabilidad en la frecuencia cardiaca en la descendencia a los 20 años. Otro estudio similar⁽¹³¹⁾ tampoco encontró diferencias estadísticamente significativas ni en la tensión arterial, ni en la frecuencia cardiaca ni en la variabilidad de la frecuencia cardiaca de la descendencia a los 19 años entre el grupo suplementado con aceite de pescado durante el tercer trimeste de embarazo con respecto al no suplementado.

Por último, según una revisión bibliográfica⁽¹³²⁾, el consumo de este tipo de ácidos grasos durante la gestación y la lactancia mejora el perfil metabólico de las crías en los estudios animales, señalando que la suplementación con DHA incrementa la expresión del gen CPT1 y disminuye la concentración de lípidos sanguíneos en las crías⁽¹³²⁾. Además, un estudio en ratas ha demostrado que los ácidos grasos omega-3 mejoran la sensibilidad a la insulina⁽⁷⁵⁾.

Ácidos grasos omega 6: Este tipo de ácidos son altamente adipogénicos⁽¹²³⁾. Según un estudio reciente en humanos⁽¹²³⁾, la concentración plasmática de estos ácidos grasos durante la gestación se correlaciona con la masa grasa de la descendencia a los 4 y 6 años, pudiendo deducirse, por tanto, que su estatus durante el embarazo influye en la adiposidad del feto⁽¹²³⁾. Otro estudio de cohortes, también en humanos encontró que la concentración plasmática de ácido dihomo gamma linolénico (DGLA) durante la gestación se asoció a un incremento del índice de masa corporal, de la concentración plasmática de leptina, de la circunferencia de la cintura y de la suma de los pliegues cutáneos de la descendencia a los 7 años⁽¹³³⁾. Estos resultados son similares a los obtenidos en otro estudio de cohortes en el que se incluyeron 4830 madres e hijos⁽¹³⁴⁾, en el que se encontró que las concentraciones de DGLA en plasma durante la gestación se asociaron con un mayor porcentaje de masa grasa total, con la relación en la distribución de la grasa de forma androide/ginoide y con la masa grasa pre-peritoneal. Estudios en roedores también han encontrado que un exceso de ácidos grasos omega 6 se relaciona con una mayor obesidad en las crías⁽⁷⁵⁾.

Finalmente, un estudio de cohortes en humanos encontró relación entre el porcentaje de energía aportado por este tipo de ácidos grasos y la presión arterial sistólica de la descendencia a los 4 años⁽¹¹⁹⁾.

Relación omega 6/omega 3: El efecto más investigado de esta relación es la capacidad que esta tiene para modificar la composición corporal de la descendencia, basada en la observación del crecimiento paralelo entre una mayor ingesta de ácidos grasos omega 6 sobre los ácidos omega 3 en la dieta materna y el incremento en la composición grasa de los niños⁽¹²¹⁾. Un estudio en ratas encontró que cuanto mayor es la relación omega 6/omega 3 mayor es el peso de las crías, mayor es su contenido graso y el tamaño de sus adipocitos y mayor es la transformación de preadipocitos en adipocitos⁽⁷⁵⁾, factores que contribuyen al desarrollo de obesidad. Sin embargo, un estudio de cohortes en humanos⁽¹³⁵⁾ que tuvo por objetivo reducir la cantidad de omega 6 y suplementar la cantidad de omega 3 encontró que los hijos de estas mujeres no presentaban diferencias significativas respecto al grupo control en cuanto a la masa grasa o al crecimiento en el primer año de vida. Sin embargo, otro estudio de cohortes en el que se incluyeron 4830 mujeres y a sus hijos⁽¹³⁴⁾, encontró que una concentración menor de ácidos grasos omega 3 y una mayor concentración de ácidos grasos omega 6 durante el embarazo se asociaron a un incremento de la cantidad de grasa total y abdominal en la infancia. Otro estudio de cohortes prospectivo encontró resultados similares⁽¹²⁵⁾, al observar que a mayor ratio omega-6/omega-3 en sangre de cordón umbilical mayor es el pliegue subescapular y tricipital y el riesgo de obesidad, de lo que se deduce que una mayor cantidad de omega-3 se asocia con menor adiposidad⁽¹²⁵⁾. Otro estudio en humanos⁽¹³⁶⁾ encontró que la relación de ácidos grasos omega-6/omega-3 se asocia con la adiposidad de la descendencia de sexo femenino.

En cuanto a la forma en la relación omega-6/omega3 modifica la tensión arterial, un estudio de cohortes en el que se incluyeron 4455 madres e hijos encontró que una mayor concentración de ácidos grasos omega 3 plasmáticos y una menor concentración de ácidos grasos omega 6 se relaciona con un tensión arterial sistólica menor durante la infancia⁽¹³⁷⁾.

En cuanto a la capacidad que estos ácidos grasos tienen para prevenir el desarrollo de trastornos del espectro autista, la literatura científica es contradictoria. Sin embargo, un estudio de cohortes⁽¹³⁸⁾ encontró que el consumo de ácido linoleico (omega-6) se encuentra inversa y significativamente asociado a la reducción del riesgo de desarrollo de trastornos del espectro autista. Así mismo, aquellas madres que consumían una menor cantidad de ácidos grasos omega 3 presentaban un riesgo significativamente mayor de hijos con trastornos del espectro autista. Sin embargo, estos autores concluyen que dado el bajo número de mujeres los datos deben ser interpretados con precaución⁽¹³⁸⁾. En consonancia con estos hallazgos, otro estudio señala que dietas ricas en ácidos grasos omega 3 y omega 6 reducen el riesgo de trastornos del espectro autista en la descendencia⁽⁶⁹⁾.

En cuanto a la relación que existe entre el consumo de ácidos grasos y el riesgo de diabetes, según señala un estudio⁽¹³⁹⁾, diferentes estudios epidemiológicos han encontrado que el consumo de aceite de hígado de bacalao durante el embarazo o la infancia protege del desarrollo de diabetes tipo 1, por lo que se plantearon estudiar la relación que existe entre el consumo de ácidos grasos y el desarrollo de diabetes tipo 1 clínica o preclínica en la descendencia. En él no se encontraron relaciones estadísticamente significativas entre el consumo de los distintos tipos de ácidos grasos y el riesgo de desarrollo de diabetes tipo 1.

Desequilibrio entre proteínas: hidratos de carbono

Dieta rica en proteínas y baja en carbohidratos: Un estudio realizado con cerdos⁽¹⁴⁰⁾, este tipo de dietas se asocian con una disminución de los niveles de inmunoglobulinas G, M y A en el primer día de vida, con un incremento de la IL-6, así como del porcentaje de CD4⁺ y de la relación CD4⁺/CD8⁺. En este mismo modelo animal, otro estudio trató de establecer la relación que existe entre este tipo de dietas y el metabolismo de la glucosa⁽¹⁴¹⁾ se encontró que las gestantes presentaban mayores concentraciones de glucagón durante las pruebas de tolerancia a la glucosa. Además, los fetos de estas gestantes eran menos pesados y presentaban una ratio hígado: cerebro mayor que el grupo control, presentando también mayores concentraciones de inositol en el cordón umbilical. Por último, estos fetos también presentaban modificaciones en la expresión del ARN de diversas encimas hepáticas. Otro estudio, también en cerdos⁽¹⁴⁰⁾ encontró que las concentraciones plasmáticas de noradrenalina eran mayores entre las crías cuyas madres habían recibido este tipo de dieta durante la gestación. También en cerdos se estudió los efectos que este tipo de dietas tenían en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal⁽¹⁴²⁾, encontrando que los niveles de cortisol en sangre de cordón umbilical se encontraban elevados en estos fetos, presentando, además, una disminución en los niveles de la 11bHSD2 a nivel hipotalámico.

En el caso de los seres humanos, según un estudio de cohortes en el que se incluyeron 320 gestantes y a sus hijos, este tipo de dietas se asocian con una menor cantidad de tejido adiposo visceral en el neonato a las dos semanas de vida, resultando en 0,18 ml menos de tejido adiposo abdominal por cada 1% que se reduce el ratio proteínas: carbohidratos, siendo mayores los efectos entre los hijos de sexo masculino⁽¹⁴³⁾. Otro estudio de cohortes en humanos en el que se incluyeron a 965 mujeres y a sus hijos⁽¹¹⁵⁾ se estudió el efecto que este tipo de dietas tenían a largo plazo, encontrando que cuanto mayor era el consumo de proteínas de origen animal y menor el de carbohidratos mayor era el índice de masa corporal de la descendencia entre los 19 y los 21 años, principalmente entre las mujeres. Por otro lado, los efectos que esta relación produce sobre la epigenética han sido puestos de relieve en un estudio⁽¹⁴⁴⁾ en el que se encontró diferencias de metilación de las islas CpG del promotor del gen 11b-HSD2, del receptor de glucocorticoides y del cluster IGF2/H19, todos ellos relacionados de forma positiva con un incremento en la adiposidad y la tensión arterial en la edad adulta. En relación a la tensión arterial, según apunta un editorial⁽¹¹¹⁾, un estudio de cohortes publicado en 1996 encontró que un incremento en la cantidad de proteínas y una disminución en la cantidad de carbohidratos se tradujo en un incremento de la presión arterial sistólica, de forma que por cada 100gr de reducción en la ingesta de hidratos de carbono se tradujo en un incremento de la presión arterial sistólica en 11 mmHg.

Dieta baja en proteínas y rica en carbohidratos: En estudios en animales, este tipo de dietas inducen cambios epigenéticos que inducen un incremento en la expresión de genes implicados en la síntesis de lípidos y colesterol, con un incremento en la metilación en una isla CpG situada entre los genes PPAR y Wnt7b(28). Además, en un estudio con cerdos⁽¹⁴⁰⁾ este tipo de dietas se tradujeron en un incremento del cortisol, la IL-6 y la IL10 y una disminución de las proteínas y las concentraciones de inmunoglobulina A. Otro estudio con este mismo modelo animal⁽¹⁴¹⁾, en el que se estudió la relación entre estas dietas y el metabolismo hidrocarbonado, se encontró que en las pruebas de tolerancia a la glucosa las gestantes presentaban menores concentraciones de insulina, con un incremento de la ratio glucosa: insulina respecto al grupo control y al grupo con una dieta rica en proteínas y baja en carbohidratos presentándose, además, una mayor tasa de mortalidad durante el periodo de lactancia modificaciones en la expresión del ARNm a nivel hepático de diversas enzimas. Además, el aclaramiento de la glucosa y la sensibilidad a la insulina era mayor en este grupo que en los otros dos. Otro estudio realizado también con cerdos⁽¹⁴⁰⁾ encontró que este tipo de dietas induce un incremento a la respuesta al cortisol durante la lactancia, además de un incremento del área medular de la glándula adrenal. También en este mismo modelo animal⁽¹⁴²⁾ se encontró que este tipo de dietas incrementaban los niveles de cortisol en la saliva materna, causando un incremento en el número de receptores de glucocorticoides a nivel placentario y en el ARNm c-fos, observándose, además, una disminución de los niveles de transcortina en sangre de cordón umbilical. A nivel cerebral, los fetos presentaban una mayor expresión de la 11b-HSD1 y una reducción de la expresión del gen c-fos y de la cantidad de 11b-HSD2.

En el caso de los estudios en humanos, este tipo de dietas se han asociado a un incremento del riesgo de desarrollar hipertensión en la edad adulta⁽⁵⁴⁾. Según apunta un editorial⁽¹¹¹⁾, un estudio de cohortes prospectivo publicado en 1996 encontró que el consumo de una dieta baja en proteínas de origen animal y rica en carbohidratos se asoció con un incremento de la presión arterial en los hombres de edad media. Por cada incremento de 100gr en el consumo de carbohidratos se produjo un incremento en la tensión arterial sistólica de 3 mmHg. De hecho, un estudio de cohortes en el que se incluyeron a 129 mujeres y sus hijos⁽¹¹⁹⁾ se encontró que por cada reducción de 0,1 puntos del cociente se produjo un incremento de la tensión arterial sistólica en 1,41 mmHg en los hijos a los 4 años de edad. En otro estudio de cohortes en el que se incluyeron 179 mujeres y sus hijos⁽¹⁴⁴⁾ se encontró que por cada reducción de 0,1 puntos de la relación proteínas/carbohidratos se produjo un incremento del 0,36% de la masa grasa abdominal del feto a las 36 semanas de gestación.

Otro efecto que se ha observado en un estudio de cohortes como consecuencia de este tipo de dietas es el incremento en la longitud corporal y en el índice de masa corporal entre los varones cuyas madres ingirieron este tipo de dietas durante la gestación⁽¹¹⁷⁾.

Donantes de grupos metilo

Tal y como se ha expuesto en el apartado “metilación del ADN”, las reacciones de metilación del ADN están catalizadas por unas enzimas denominadas ADN-metiltransferasas⁽¹⁾⁽³⁾⁽⁸⁾⁽¹⁶⁾⁽¹⁸⁾⁽²³⁾⁽²⁶⁾ cuyo objetivo es añadir un grupo metilo (CH₃) en una de las bases nitrogenadas que compone el ADN, concretamente en el quinto carbono una citosina (“C”)⁽¹¹⁾ siempre que esta se encuentre unida a una guanina (“G”) en la cadena de ADN⁽¹⁾⁽⁹⁾. Esta adición del grupo metilo se realiza mediante enlace covalente⁽¹⁾, cediéndose el grupo metilo desde la S-adenosil metionina (SAM)⁽²²⁾⁽³¹⁾⁽³²⁾⁽³⁰⁾ y se encuentra mediada por el ATP⁽³⁾⁽³⁰⁾. Por tanto, la metilación del ADN depende tanto de los recursos de la dieta que producen ATP⁽³⁰⁾ como de la disponibilidad de grupos metilo procedentes de la SAM⁽⁸⁾⁽⁴⁰⁾, proceso en el que los micronutrientes de la dieta tienen un papel fundamental⁽³⁾⁽³²⁾⁽⁴⁰⁾. Algunos de estos elementos fundamentales y que se encuentran implicados en la disponibilidad de la SAM⁽³⁾⁽¹⁶⁾⁽¹⁴⁵⁾ son el ácido fólico, la metionina, la colina, la betaína y las vitaminas B2, B6 y B12⁽³⁾⁽¹⁵⁾⁽¹⁶⁾⁽¹⁷⁾⁽²⁶⁾⁽³⁰⁾⁽³⁹⁾⁽⁴⁸⁾⁽⁶²⁾⁽¹⁴⁶⁾⁽¹⁴⁷⁾⁽¹⁴⁸⁾. La homocisteína puede ser metilada para dar lugar a la metionina mediante dos mecanismos paralelos que se traducen en una disminución de los niveles de homocisteína⁽²⁶⁾⁽⁴⁰⁾. En el primero de ellos el tetrahidrofolato es transformado en metiltetrahidrofolato gracias a la metiltetrahidrofolato reductasa, que utiliza a la riboflavina (vitamina B2) como cofactor⁽⁴⁰⁾. Posteriormente, la metionina sintasa, con la vitamina B12 como cofactor, cataliza la trasnferencia del metiltetrahidrofolato a la metionina⁽¹⁴⁸⁾. El mecanismo de paso de homocisteína a metionina está catalizado por la betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT)⁽²⁶⁾, que obtiene la betaína directamente de la dieta o indirectamente de la colina⁽⁴⁰⁾, de forma que la colina puede ser oxidada a betaína, lo que provee de los grupos metilo necesarios para resintetizar la metionina desde la homocisteína⁽¹⁴⁵⁾. Además, la homocisteína puede ser transformada en cisteína en algunos tejidos, lo que requiere a la vitamina B6 como cofactor⁽⁴⁰⁾⁽¹⁴⁸⁾. Ambos mecanismos pueden modificar la metilación del ADN y de las histonas⁽²⁶⁾ y funcionan de forma independiente, de forma que cualquier modificaión en uno de ellos se traduce en una compensación por parte del otro mecanismo o en una elevación de los niveles de homocisteína⁽⁴⁰⁾. La forma en que estas sustancias pueden afectar al fenotipo de la descendencia puede ejemplificarse mediante un estudio con ratones agouti. En él se encontró que la suplementación de las ratas gestantes con estos elementos indujo un incremento de la metilación del gen agouti, modificando el color de las crías de amarillo a un color más oscuro, que también se asoció a crías más delgadas y no hiperinsulinémicas con comparación con la descendencia de las gestantes que no recibieron el suplemento⁽¹¹⁾⁽⁴⁰⁾. Otros estudios en ratas han demostrado que una dieta deficiente en estos elementos resulta en una hipometilación global del ADN⁽³⁰⁾, mostrándose, en diversos modelos animales que la deficiencia de estas sustancias periconcepcionalmente puede modificar la metilación de diversos genes que finalmente inducen un incremento del riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes⁽¹⁴⁾, hipertensión, bajo peso para la edad gestacional, incremento de la grasa central, esteatosis hepática, hipertrofia cardiaca⁽³⁾, asma, enfermedad atópica y susceptibilidad alérgica⁽¹⁴⁵⁾ en la descendencia. En el caso de los seres humanos, un estudio publicado recientemente⁽¹⁴⁹⁾ ha demostrado que, en Gambia, los hijos que fueron concebidos durante la época lluviosa presentaban mayores niveles de metilación en 5 epialelos metaestables que los nacidos en otras épocas del año. Esto sugiere que los niveles sanguíneos periconcepcionales de sustratos y cofactores necesarios para los procesos de metilación del ADN predicen la metilación de los epialelos metaestables de la descendencia, aunque sus consecuencias se desconocen. Pero estos elementos no solo afectan a la metilación del ADN, sino que también se ha demostrado que son imprescindibles para inducir modificaciones en la configuración de las histonas y para regular la expresión de miARN⁽⁸⁾. En un estudio con ratas se ha demostrado que una dieta deficiente en estos elementos induce una desmetilación de la histona H3K9 y de la H4K20, lo que se acompañó con una disminución del nivel de las metiltransferasas Suv-20h2 y RIZ1. Además, la demetilasa nuclear específica de la lisina (LSD1) también requiere de los folatos para eliminar grupos metilo de los residuos 4 y 9 de la histona H3 Otro estudio demostró que estos elementos también regulan los miARN, concretamente los miARN22 y miARN125 y a los co-reguladores miARN344-5p/484 y el miARN488⁽⁸⁾.

Ácido fólico: También conocido como vitamina B9, es una molécula imprescindible para la síntesis de bases púricas y pirimidínicas del ADN, para la síntesis de los aminoácidos⁽¹⁴⁵⁾⁽¹⁴⁶⁾⁽¹⁴⁷⁾ y para la reparación del ADN, así como para catalizar numerosas reacciones bioquímicas donde es necesario transferir grupos metilo⁽⁴⁰⁾ y también en los procesos de división celular⁽¹⁴⁵⁾. La suplementación de esta vitamina durante la gestación se ha empleado para la prevención de los defectos del tubo neural (DTN) desde hace 20 años⁽⁴⁾ por recomendación, entre otros, de la Organización Mundial de la Salud (OMS)⁽⁴⁴⁾. La dosis recomendada es de 400 mcg diarios desde al menos 1 mes antes de la concepción hasta el tercer mes de gestación⁽⁴⁴⁾⁽¹⁴⁸⁾, aunque si la mujer ha tenido un embarazo previo en el que el feto padecía un DTN la dosis recomendada es de 4 mg/día⁽¹⁵⁰⁾. La forma en que el ácido fólico protege de los defectos del tubo neural se ha relacionado con los mecanismos epigenéticos, encontrándose que el ácido fólico disminuye la metilación de la histona H3K27 y remodela la cromatina en los promotores Hes1 Y Neurog2, dos genes imprescindibles para el desarrollo del tubo neural⁽¹⁴⁷⁾. También se ha propuesto que el ácido fólico disminuiría los niveles de hiperhomocisteinemia, rasgo común en el plasma y el líquido amniótico materno y fetal respectivamente cuando se producen estas patologías⁽¹⁵⁰⁾. Sin embargo, se desconocen los efectos que este suplemento puede tener sobre la salud cuando el consumo se extiende más allá de los 3 meses de gestación⁽⁴⁾⁽⁴⁴⁾ o cuando se produce un exceso del mismo. Se ha asociado un consumo elevado de ácido fólico durante la gestación con un incremento del riesgo de infecciones del tracto respiratorio bajo, sibilancias y asma entre los niños⁽¹⁰⁵⁾, aunque los resultados son contradictorios⁽¹⁴⁷⁾. Dos estudios en humanos han demostrado que el consumo de cantidades elevadas de ácido fólico en forma de suplemento al final de gestación se asocia a un incremento del riesgo de asma a los 3,5 años⁽⁴⁾ y también de eczema durante la infancia⁽¹⁵¹⁾. Sin embargo, según un meta-análisis del año 2013⁽¹⁵²⁾ no se observa relación entre el consumo de ácido fólico periconcepcional (antes y durante el primer trimestre) y el riesgo de asma en los niños. Por otro lado, una revisión bibliográfica⁽¹⁴⁶⁾ señala que de los 11 estudios revisados en los que se estudia la relación entre la suplementación con ácido fólico y el asma o atopia, 7 no encuentran relación significativa entre el consumo de ácido fólico y estas patologías. De los 4 estudios en los que se encontró relación, señalan varias limitaciones metodológicas.

También se ha señalado que los niveles elevados de metiltetrahidrofolato o de sus precursores (ácido fólico o los folatos) incrementan la síntesis de dopamina, norepinefrina y serotonina, lo que puede afectar al apetito y a los procesos de homeostasis del peso corporal⁽¹⁴⁸⁾.

En cuanto a los efectos de esta vitamina sobre la epigenética, se ha señalado que niveles elevados de esta vitamina inducen una hipometilación global del ADN en el recién nacido, mientras que niveles elevados de esta vitamina se asocian a una reducción de la metilación del gen IGFBP3, relacionado con el crecimiento fetal⁽¹⁵³⁾. Un estudio relevante respecto al papel de esta vitamina sobre la epigenética es el de Steegers-Theunissen et al⁽¹⁵⁴⁾, en el que se encontró que la suplementación preconcepcional diaria con 400 mcg de la misma indujo en los hijos de las que lo recibieron una metilación mayor del gen IGF2 , lo que se relacionó de forma independiente e inversa con el peso del recién nacido. Otro estudio encontró que el uso de ácido fólico después de las 12 semanas de gestación⁽¹⁵⁵⁾ se asoció a un incremento del nivel de metilación del IGF2 y una reducción de la metilación del PEG3 (Paternally Expressed Gene 3) y del LINE-1 (long interspersed nuclear element-1). Sin embargo, estos efectos no fueron encontrados en las mujeres que recibieron suplementación hasta las 12 semanas de gestación, aunque las consecuencias de estos cambios se desconocen⁽¹⁵⁵⁾. Pero no solo las variaciones en los niveles de ácido fólico afectan a la metilación del ADN, sino que el desequilibrio entre este elemento y la vitamina B12 puede exacerbar los déficits en la síntesis de metionina en aquellos individuos en los que se presenta déficit de vitamina B12. De esta forma, se altera la disponibilidad de la SAM y se reduce el número de reacciones de metilación⁽¹⁴⁸⁾. Además, según los datos de un estudio incluido en dos revisiones bibliográficas, se observó que los hijos de las mujeres que presentaban niveles elevados de folatos con reducción de los niveles vitamina B12 presentaban mayores índices de insulinorresistencia a los 6 años de edad⁽¹⁴⁸⁾⁽¹⁵³⁾, con mayores porcentajes de grasa corporal y de grasa a nivel abdominal⁽¹⁵³⁾.

Por otro lado, la deficiencia de ácido fólico también tiene consecuencias. Niveles bajos de ácido fólico disminuyen los procesos de metilación del ADN, elevándose así los niveles de homocisteína en plasma, produciendo consecuentemente hiperhomocisteinemia. La hiperhomocisteinemia es la causa de diversas enfermedades como la trombosis, la demencia vascular por desmielinización y neuropatías⁽¹⁵⁰⁾. Además del consabido riesgo de desarrollo de defectos del tubo neural, la deficiencia de esta sustancia se ha asociado a bajo peso al nacimiento⁽³²⁾⁽⁴⁰⁾, aunque un estudio de cohortes reciente⁽¹⁵⁶⁾ ha encontrado que niveles bajos de folatos durante la gestación producen un discreto incremento del IMC de la descendencia. La deficiencia de esta vitamina también se ha asociado a defectos cardiacos⁽³²⁾. Otro estudio apunta a que la deficiencia de ácido fólico se asocia a retraso en el desarrollo del lenguaje y a trastornos del espectro autista⁽¹⁰⁵⁾. Por tanto, tanto el exceso como el déficit de ácido fólico interfieren en el desarrollo de la descendencia, por lo que son necesarios más estudios que clarifiquen estas relaciones.

Colina: Este elemento se clasifica como parte de las vitaminas del grupo B, aunque puede ser sintetizada a partir de la fosfatidiletanolamina a nivel hepático⁽¹⁴⁵⁾. La colina es precursora de la fosfatidilcolina y la esfingomielina, fosfolípidos que se encuentran en las membranas biológicas que contribuyen a mantener la estructura de la célula⁽⁴⁰⁾, siendo además necesaria para la producción de neurotransmisores⁽¹⁴⁶⁾ como la acetilcolina, imprescindible para un adecuada neurogénesis y formación de sinapsis⁽¹⁵⁷⁾. Por tanto, la colina es necesaria para que el desarrollo fetal culmine con éxito⁽¹⁵⁾, al ser necesaria para la formación de las membranas biológicas, la mielinización de los axones nerviosos, en los procesos de división celular y expansión de los tejidos y en los procesos de transporte de lípidos⁽¹⁵⁷⁾. Además, se calcula que alrededor del 60% de los grupos metilo empleados en las reacciones de metilación provienen de este elemento⁽⁴⁰⁾, habiéndose demostrado tanto en animales como en humanos que su suplementación durante la gestación modifica el epigenoma fetal⁽¹⁵⁷⁾. Entre los beneficios que se han descrito en varios estudios en animales de experimentación y en humanos se encuentran aquellos relativos al nivel cognitivo, de respuesta al estrés y en los procesos de inhibición cerebral en la descendencia⁽¹⁵⁷⁾, estando también implicada en el proceso de cierre del tubo neural⁽⁴⁰⁾. Respecto a los defectos del tubo neural, se ha asociado a esta sustancia de forma independiente e inversa con el riesgo de desarrollo de los defectos del tubo neural de forma independiente al ácido fólico⁽¹⁵⁷⁾. De hecho, este elemento podría ser fundamental en el desarrollo del cerebro fetal, de forma que su deficiencia se ha relacionado con hipometilación de genes implicados en la angiogénesis y la proliferación celular en el cerebro fetal⁽³⁾. En las fases finales de la gestación la colina está implicada en los procesos de neurogénesis del hipocampo, donde la deficiencia de esta sustancia puede producir alteraciones en la memoria auditiva y visoespacial que persisten hasta la edad adulta⁽⁴⁰⁾. Otros estudios también en animales han encontrado que la suplementación con este elemento durante el embarazo ejerce efectos neuroprotectores y atenúa las consecuencias de la exposición prenatal al alcohol, además de atenuar el deterioro cognitivo del envejecimiento⁽¹⁵⁷⁾. Otro estudio en humanos⁽¹⁵⁸⁾ encontró que la suplementación con colina desde el segundo trimestre de gestación hasta el tercer mes tras el nacimiento promueve un desarrollo adecuado de los procesos de inhibición cerebral (alterados en enfermedades mentales como la esquizofrenia) incluso cuando el individuo presenta mutaciones genéticas que condicionarían su retraso. Sin embargo, los estudios en humanos son contradictorios, siendo necesaria más investigación para dilucidar el rol que la suplementación con colina durante la gestación tiene en la función cognitiva de la descendencia⁽¹⁵⁷⁾. En una revisión bibliográfica⁽¹⁵⁷⁾, se señala que la suplementación con este elemento durante la gestación reduce la severidad y el ratio de crecimiento de los tumores en las hijas que presentan cáncer de mama, con una sobreexpresión de los genes que mejoran la supervivencia y una infraexpresión de aquellos relacionados con la agresividad de la misma. Otros efectos derivados de su deficiencia son la modificación de la metilación y expresión del IGF2 modificando la actividad de las DNMT1 a nivel hepático⁽³⁾. En estudios con ratas se ha demostrado que se encuentra implicada en la metilación de la histona H3 modificando la expresión de las metiltransferasas G9a y Suv39h1 y la metilación de sus genes en el cerebro e hígado fetal⁽¹⁵⁾. También a nivel cerebral, la deficiencia de colina se asocia a un descenso en la metilación del gen Cdnkn3 (inhibidor de ciclinas dependiente de la quinasa 3), lo que lleva a un incremento en la expresión de la proteína que codifica (fosfatasa asociada a quinasa), que inhibe la proliferación celular⁽¹⁵⁷⁾.

Se ha observado que una ingesta materna elevada de colina diaria durante el embarazo (de entorno a unos 930 mg/día) incrementa la metilación de los promotores de los genes implicados en la regulación del cortisol, de la hormona liberadora de corticotropina y del receptor de glucocorticoides a nivel placentario. También se asoció a una menor transcripción de la hormona liberadora de corticotropina y del receptor de glucocorticoides en sangre de cordón umbilical, con una reducción del 33% de los niveles plasmáticos de cortisol entre aquellos fetos cuyas madres habían recibido una mayor dosis de colina⁽¹⁵⁹⁾. Además, según señala una revisión bibliográfica⁽¹⁵⁷⁾, un incremento en la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal se asocia a enfermedades como la hipertensión y la diabetes tipo 2 durante la edad adulta, lo que podría reducirse con la suplementación con colina, aunque señalan que son necesarios más estudios que confirmen dicha relación.

Vitamina B12: También conocida como cobalamina, esta vitamina es necesaria para la formación de células de la serie roja, para la síntesis de ADN y para que tenga lugar una adecuada función neurológica⁽⁴⁰⁾⁽¹⁴⁵⁾⁽¹⁴⁶⁾. La forma en que esta vitamina modifica la epigenética está poco clara en los estudios animales, aunque se ha encontrado que la deficiencia de esta vitamina se traduce en hipometilación⁽¹⁵⁾⁽¹⁴⁵⁾ y a una incorporación excesiva de uracilo en el ADN⁽¹⁴⁵⁾. En estudios animales se ha descrito que un nivel excesivo de vitamina B12 en sangre se asocia a un incremento del riesgo de enfermedad alérgica a nivel respiratorio, aunque los efectos que esta vitamina ejerce sobre la alergia y el asma en el caso de los humanos no están claros⁽¹⁴⁵⁾.

En estudios con ratas se ha asociado la deficiencia de vitamina B12 con un incremento de la masa grasa, la adiposidad visceral, los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos y con la actividad de las enzimas lipogénicas⁽¹³²⁾. En el caso de los seres humanos un estudio señala que las bajas concentraciones de esta vitamina en plasma materno se asocian a unos niveles más altos de homocisteína y a fetos pequeños para la edad gestacional⁽¹⁴⁾, asociándose también a mayor obesidad, con un exceso de grasa abdominal y disminución de la masa magra⁽¹³²⁾. Otro estudio de cohortes reciente⁽¹⁵⁶⁾ ha encontrado que una baja concentración de esta vitamina se asocia con frecuencias cardiacas más altas en la descendencia. Además, también se ha señalado que la hiperhomocisteinemia derivada de la deficiencia de vitamina B12 se relaciona con una mayor adiposidad y resistencia a la insulina en humanos⁽³⁾⁽¹⁴⁸⁾.

Vitamina B2: También conocida como riboflavina, es un componente de coenzimas como la flavín mononucleótido y la flavín-adenina dinucleótido, cataliza reacciones de óxido-reducción y la producción de ácido piridóxico desde la piridoxina (vitamina B6). Al igual que las sustancias anteriores, esta vitamina también se asocia a la reducción del riesgo de defectos del tubo neural⁽⁴⁰⁾. También se ha intentado relacionar los niveles de esta vitamina con el riesgo de desarrollar asma o eccema durante la infancia, aunque no se ha encontrado ninguna asociación⁽¹⁶⁰⁾.
Vitamina B6: También conocida como piridoxina, se encuentra implicada en el metabolismo del glucógeno, los lípidos, los aminoácidos y también en la síntesis de neurotransmisores⁽⁴⁰⁾. En estudios humanos se han vinculado sus niveles con el riesgo de desarrollar asma o enfermedades alérgicas, aunque no se han obtenido resultados que relacionen ambas variables⁽¹⁶⁰⁾. También se ha relacionado el exceso de esta vitamina con un incremento en la producción de dopamina, lo que puede modificar algunos aspectos relacionados con la alimentación, como por ejemplo la preferencia por ciertos alimentos⁽¹⁴⁸⁾.
Betaína: Esta molécula se produce como consecuencia de la oxidación de la colina⁽¹⁵⁷⁾, siendo utilizada como sustrato para la metilación del ADN y de las histonas ⁽¹⁴⁵⁾⁽¹⁵⁷⁾.

Vitaminas

Vitamina A: Un estudio publicado recientemente⁽¹⁶¹⁾ en el que se incluyeron 193803 individuos ha demostrado que el consumo de dosis extra de vitamina A durante el embarazo mediante la fortificación con un 25% más de esta vitamina en la margarina redujo el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 entre los hijos de las mujeres expuestas a la fortificación. También se ha relacionado el consumo de esta vitamina con el riesgo de desarrollar asma o eccema, donde según una revisión bibliográfica⁽¹⁴⁶⁾ los resultados son contradictorios, ya que la suplementación con vitamina A durante el embarazo parece incrementar la función pulmonar en un estudio y no tener ningún efecto sobre el mismo en otro estudio. Tampoco en esta revisión bibliográfica se han encontrado estudios que hayan encontrado relación entre el consumo de vitamina A durante la gestación con una disminución del riesgo de asma o eccema⁽¹⁴⁶⁾. En cuanto a los efectos que el exceso de vitamina A tiene durante la gestación, se ha descrito la teratogénesis⁽¹⁵⁰⁾.
Vitamina C: Según una revisión bibliográfica⁽¹⁴⁶⁾, en base a los resultados ofrecidos por un estudio basado en la suplementación de vitamina C durante la gestación con el objetivo de disminuir el riesgo de pre-eclampsia, el consumo de vitamina C no se asocia con el desarrollo de asma o síntomas respiratorios a los 2 años de edad.
Vitamina D: Un estudio demostró que el consumo de mayores dosis de vitamina D induce una disminución del riesgo de asma a los 3 años⁽²¹⁾. Un meta-análisis en el que no se incluyeron ensayos clínicos⁽¹⁶²⁾ encontró que la ingesta elevada de vitamina D durante el embarazo disminuye el riesgo de desarrollo de eccema en la descendencia durante la época adulta. Estos resultados se ven reforzados por los hallazgos de una revisión bibliográfica⁽¹⁴⁶⁾, donde 5 de los 6 estudios de revisión acerca de esta vitamina y su relación con el asma o las sibilancias encontraron una relación inversa entre sus niveles durante la gestación y el desarrollo de estas patologías entre el primer y quinto años de vida. Por otro lado, un estudio reciente⁽¹⁶³⁾ no ha encontrado asociación entre la suplementación con dosis extra de vitamina D3 durante el tercer trimestre de gestación y el riesgo de desarrollo de sibilancias persistentes a los 3 años de edad. En cuanto a su relación con la adiposidad de la descendencia los resultados son contradictorios⁽⁸⁰⁾.
Vitamina E: Un meta-análisis en el que no se incluyeron ensayos clínicos⁽¹⁶²⁾ encontró que un consumo alto de esta vitamina durante la gestación disminuyó el riesgo de eccema en la descendencia en la edad adulta. Por otro lado, en base a un estudio incluido en una revisión bibliográfica⁽¹⁴⁶⁾ el consumo de esta vitamina durante la gestación no se relaciona con la función respiratoria de la descendencia a los 2 años.
Suplementos multivitamínicos: Según una revisión bibliográfica⁽¹⁴⁸⁾ la suplementación con preparados multivitamínicos durante la gestación incrementa el peso al nacimiento de los hijos, manteniéndose esta tendencia durante la infancia en algunos de los estudios que incluyó en la revisión. Sin embargo, un estudio de cohortes publicado en 2015⁽¹⁶⁴⁾ en el que se incluyeron 29160 madres e hijos encontró que no hay asociación entre el consumo de suplementos multivitamínicos con la obesidad de la descendencia ni durante la infancia ni durante la edad adulta.
Minerales

Hierro: Según una revisión bibliográfica⁽¹⁵⁰⁾, estudios tanto en animales como en humanos han mostrado que la deficiencia de este elemento durante la gestación se relaciona con alteraciones en el neurodesarrollo y en el comportamiento, lo que parece relacionarse con efectos irreversibles en la neuroquímica y neurobiología. Su déficit durante la gestación se asocia también a bajo peso al nacimiento.

Cobre: Al igual que en el caso del hierro, según una revisión bibliográfica⁽¹⁵⁰⁾ se señala que este elemento es imprescindible para que tenga lugar un adecuado desarrollo neurocognitivo y neurocomportamental durante los dos últimos trimestres de gestación. Además, también en esta revisión se señala que la acumulación de hierro en el cerebro de las ratas durante el desarrollo perinatal depende de un aporte adecuado de este elemento.

Zinc: Según una revisión bibliográfica⁽¹⁵⁰⁾, la deficiencia de zinc durante el primer y el tercer trimestre incrementa el riesgo de malformaciones y de bajo peso al nacimiento, posiblemente al modificar los procesos de proliferación celular, reducción de la síntesis proteica o por reducción en la polimerización de la tubulina.

CONCLUSIONES

Todos los componentes de la dieta materna, ya sean los carbohidratos, las grasas, las proteínas, las vitaminas, los minerales u otros elementos pueden afectar a la función y expresión de los genes en el útero y en la vida postnatal de la descendencia, modificando la susceptibilidad de los individuos de padecer diversas enfermedades. Esta hipótesis, que ya había sido enunciada por David Barker en los años 80, ha cobrado mayor relevancia al descubrirse la forma en la que el ambiente intrauterino (en el caso de la presente revisión la nutrición) modifica la expresión genética modificando procesos como la metilación del ADN, la configuración de las histonas o la expresión del ARN. Gran número de publicaciones se han centrado en el estudio de cómo la nutrición materna afecta al desarrollo de síndrome metabólico en la descendencia, aunque cada vez es mayor el número de publicaciones que están relacionando la nutrición materna con otras patologías como las enfermedades alérgicas o las enfermedades mentales. A pesar de que la evidencia científica que relaciona la nutrición materna con la patología de la descendencia es todavía contradictoria en algunos aspectos, parece que en cierta forma condiciona la salud de la descendencia y no se limita sólo a los hijos, sino que también puede ser transmitida a los nietos, tal y como se ha descrito a lo largo del trabajo. Dado que las enfermedades cardiovasculares son las más prevalentes y la principal causa de muerte en el mundo, y que otras enfermedades importantes como las respiratorias o las mentales también tienen una gran prevalencia a nivel mundial y han sido relacionadas con la alimentación materna, parece importante implementar estrategias que traten de prevenirlas. En el caso de la presente revisión, podría decirse que la implementación de la dieta materna durante el periodo preconcepcional y durante la gestación podría llegar a ser una de las principales estrategias de promoción de la salud, con un gran impacto en la salud pública de confirmarse definitivamente esta relación. Si esto finalmente se produjese, la nutrición materna podría utilizarse como medio para modificar el riesgo y tratar de prevenir enfermedades en varias generaciones, con el ahorro económico y la mejora en la salud y la calidad de vida que ello supondría.

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