Revistas / NPunto Volumen II. Número 12. Marzo 2019 / SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO: UN RETO DIAGNÓSTICO EN URGENCIAS

NPunto Volumen II. Número 12. Marzo 2019

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SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO: UN RETO DIAGNÓSTICO EN URGENCIAS, NPunto Volumen II. Número 12. Marzo 2019

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO: UN RETO DIAGNÓSTICO EN URGENCIAS

Sandra Romero Castro

Facultativo Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.

Máster universitario en Cuidados Críticos e Intensivos. Máster universitario en Urgencias Médico-Quirúrgicas.

Médico Adjunto en el servicio de Urgencias del hospital de Verín.

MALIGNANT NEUROLEPTIC SYNDROME: A DIAGNOSTIC CHALLENGE IN THE EMERGENCY DEPARTMENT

INTRODUCCIÓN

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una emergencia neurológica amenazante para la vida (1) que consiste en una reacción idiosincrásica, por lo general debido a los efectos de fármacos neurolépticos, caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del estado mental, anomalías motoras (bradicinesia y rigidez muscular), disfunción autonómica (inestabilidad de la presión arterial, diaforesis y taquicardia) y alteración de la conciencia (2).

La Sociedad Americana de Psiquiatría define el SNM como una enfermedad caracterizada por importante rigidez muscular con incremento de la temperatura y la presencia de al menos 2 de los siguientes síntomas: diaforesis, disfagia, temblor, incontinencia, cambios de nivel de conciencia, taquicardia, hipertensión arterial, leucocitosis y hallazgos bioquímicos compatibles con daño muscular (3). Según Levenson, son criterios mayores de SNM la temperatura mayor o igual a 37.5ºC, rigidez muscular y elevación de creatín-quinasa (CK); los criterios menores son inestabilidad autonómica (taquicardia, taquipnea, presión arterial anormal, alteración de la conciencia, diaforesis) y leucocitosis (gráfico 1).

Gráfico 1. Criterios de Levenson para el diagnóstico del SNM.

El SNM se asocia principalmente con el uso de agentes antipsicóticos (4). Lo más frecuente es que se presente durante los primeros días de tratamiento o cuando se aumenta la dosis del fármaco, pero existe bibliografía que describe su aparición hasta varias semanas después de iniciar el tratamiento (5).

EPIDEMIOLOGÍA

         La tasa de incidencia del SNM se encuentra entre 0.02 y 3% de los pacientes que se medican con agentes neurolépticos (6). Este amplio rango probablemente refleja las diferencias en las poblaciones muestreadas, por ejemplo, para pacientes hospitalizados en comparación con la población psiquiátrica externa, así como las diferencias en los métodos de vigilancia y las definiciones de la enfermedad utilizadas (2).

Aunque la mayoría de los pacientes con SNM son adultos jóvenes, el síndrome ha sido descrito en todos los grupos de edad desde 0.9 hasta 78 años, no considerándose la edad un factor de riesgo para su desarrollo (6).  

En la mayoría de los estudios, esta enfermedad afecta al doble de varones que de mujeres, seguramente debido a la mayor incidencia de esquizofrenia, y por lo tanto, tratamiento con antipsicóticos más frecuente en este género (7). Es independiente del ambiente y el clima, si bien el riesgo de adquirirlo aumenta en condiciones de temperatura y humedad altas.

La mortalidad es producida de manera directa por las manifestaciones disautonómicas de la enfermedad y por las complicaciones sistémicas (1). Las causas de muerte más frecuentes son la insuficiencia respiratoria secundaria a hipoventilación o a neumonía por aspiración, arritmias cardíacas, infarto agudo de miocardio, colapso cardiovascular e insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis y mioglobinuria (8).

La mortalidad ha disminuido desde los primeros informes en la década de los sesenta, donde se fijaba en un 76%. Aunque puntualmente la tasa de mortalidad puede alcanzar niveles del 55% (9), en estudios recientes se estima entre el 10 y el 20% (5). 

Este importante descenso probablemente refleja una mayor conciencia de la enfermedad, el diagnóstico precoz y una intervención terapéutica más agresiva.

Se considera que el 0,5% - 1% de los pacientes expuestos a antipsicóticos desarrollan esta condición. En el estudio de Moschovich, más de dos tercios de los casos de SNM se desarrollaban en pacientes a tratamiento con neurolépticos típicos o clásicos (68%); sin embargo el perfil clínico de estos en comparación con aquellos que tomaban neurolépticos atípicos fue similar (4).

En comparación con los antipsicóticos típicos, los antipsicóticos atípicos tienen un perfil de efectos secundarios más favorable a corto plazo (10).

AGENTES CAUSALES

Muchos agentes farmacológicos pueden inducir gran variedad de trastornos del movimiento, incluyendo distonía, temblor, parkinsonismo, discinesia y mioclonías. Los medicamentos comúnmente implicados en el desarrollo de estos trastornos incluyen bloqueadores de los receptores de dopamina, antidepresivos y antiepilépticos.

Una revisión de Burkhard se centra en los trastornos del movimiento inducidos por fármacos que normalmente se desarrollan como una enfermedad aguda (horas o días) o subaguda (días o semanas), incluyendo reacciones agudas distónicas, acatisia, parkinsonismo inducido por fármacos, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico, temblor inducido por fármacos e hipercinesias inducidas por el uso de drogas recreativas (11).

La medicación antipsicótica es considerada la base del tratamiento para la esquizofrenia y en general se considera altamente eficaz, especialmente en el control de los síntomas positivos. Sin embargo, la exposición a antipsicóticos a largo plazo se ha asociado con una serie de efectos adversos, incluyendo síntomas extrapiramidales, SNM, discinesia tardía y muerte (12). Aunque los neurolépticos potentes son más a menudo relacionados con el SNM, todos los agentes antipsicóticos, típicos o atípicos, pueden precipitarlo.

Este síndrome se observa con mayor frecuencia con los neurolépticos “típicos”, como por ejemplo haloperidol o flufenazina. Sin embargo, todos los fármacos neurolépticos se han visto implicados en mayor o menor medida, incluyendo los de baja potencia tales como clorpromazina y los nuevos medicamentos antipsicóticos "atípicos" como clozapina, risperidona u olanzapina. Estos neurolépticos atípicos son ahora la terapia de primera línea en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos y, además, están siendo utilizados en una amplia gama de otros trastornos psiquiátricos y no psiquiátricos en niños y adultos (13).

Realizando una búsqueda bibliográfica en Pubmed con los términos “síndrome neuroléptico maligno”, “neurolépticos atípicos”, “neuroleptic malignant syndrome” y “atypical antipsychotics”, se encontraron casos de SNM producidos por clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina y aripiprazol. Asimismo, se han descrito algunos casos relacionados con el tratamiento concomitante de antidepresivos (14), (15).

Nakamura y su equipo examinaron la mortalidad relacionada con el síndrome en los pacientes tratados con antipsicóticos típicos o atípicos mediante el uso de una base de datos nacional japonesa de 423 pacientes diagnosticados de SNM y tratados con antipsicóticos típicos y 215 pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. La mortalidad hospitalaria fue sustancialmente menor en el grupo de antipsicóticos atípicos en comparación con el grupo de antipsicóticos típicos, pero la diferencia no fue significativa (3.3% vs 7.6%; OR = 0,44, IC 95%, 0,17-1,11, p = 0,084); sin embargo, sí se pudo concluir que existe una tendencia a la disminución de la mortalidad en el grupo de antipsicóticos atípicos que puede reflejar diferencias en la fisiopatología (16).

Asimismo, fármacos antieméticos como metoclopramida o prometazina han sido implicados en el desarrollo de SNM (17). Un estudio de Aggarwal y sus colaboradores analiza el espectro y mecanismos de los efectos adversos neurológicos de medicamentos gastrointestinales comúnmente utilizados, incluyendo los antieméticos, fármacos procinéticos, laxantes, antidiarreicos e inhibidores de la bomba de protones. Se reportan un pequeño grupo de complicaciones con el uso de estos fármacos, que incluyen neurotoxicidad aguda, entendida como acatisia transitoria, crisis oculógira, delirio, convulsiones y accidentes cerebrovasculares. Efectos adversos muy raros pero importantes debido a su repercusión son el SNM o el síndrome serotoninérgico, producidos por el grupo de los antieméticos (18).

El SNM también se observa en los pacientes tratados para el parkinsonismo en el contexto de la retirada de la L-Dopa o terapia con agonistas de dopamina, así como con las reducciones de dosis y el cambio de un agente a otro.

En Taiwan se publicó el primer caso de SNM desencadenado a las dos semanas tras la retirada de bromocriptina. Se trataba de un varón de 74 años de edad, con 15 años de evolución de la enfermedad de Parkinson, que recibió bromocriptina en monoterapia durante 3 años de manera ininterrumpida. Los síntomas mejoraron mediante una adecuada reposición de líquidos por vía intravenosa, la reducción de la temperatura con medidas físicas y la restitución de la bromocriptina (19). 

Casos como éste pueden ser considerados distintivos de SNM y es nombrado en ocasiones como síndrome neuroléptico maligno-like, síndrome de hiperpirexia parkinsoniana, acinesia aguda o síndrome maligno en la enfermedad de Parkinson. Mientras algunos estudios concluyen que el síndrome clínico y los hallazgos de laboratorio son más leves y el pronóstico es mejor en este trastorno, otros han reportado casos más graves e incluso muertes (20).

Los fármacos más frecuentemente asociados al SNM se enumeran en el gráfico 2.

Gráfico 2. Fármacos frecuentemente implicados en el SNM.

FACTORES DE RIESGO Y FACTORES PRECIPITANTES

            Existen factores de riesgo para el desarrollo de SNM, como el presentar enfermedades que puedan afectar a estructuras profundas cerebrales, preexistencia de catatonía, agotamiento físico, agitación, disminución del hierro sérico, deshidratación e infección concomitante (21). La deshidratación, aunque presente en el 92% de los pacientes, es un tema controvertido, pues es difícil determinar si se trata de un factor de riesgo o una complicación temprana del síndrome.

Otros factores de riesgo comúnmente mencionados son el uso concomitante de litio (22), agentes de mayor potencia, formulaciones depot, escalada rápida de dosis y el abuso de sustancias psicotrópicas.

Los síntomas generalmente se desarrollan durante las primeras dos semanas de tratamiento neuroléptico. La asociación del síndrome con el consumo de fármacos es idiosincrásica; el SNM puede ocurrir después de una sola dosis de fármaco o después del tratamiento con el mismo agente en la misma dosis durante muchos años. No es un fenómeno dosis-dependiente, pero las dosis más altas son un factor de riesgo (23). Estudios de series de casos y de casos y controles sugieren que ciertas alteraciones psiquiátricas como catatonía aguda y agitación extrema condicionan mayor riesgo de desarrollo de SNM, simplemente por el uso de dosis más altas, escalada rápida y necesidad de terapia parenteral.

El objetivo de una revisión de Langan y colaboradores fue identificar como factor de riesgo la escalada rápida de la dosis en los 30 días anteriores a la aparición de SNM. Los pacientes en los que se llevaba a cabo ésta, presentaron el triple de riesgo de desarrollar SNM que aquellos pacientes en los que se realizaba una escalada más lenta (8).

La infección (24), traumatismos severos y la cirugía son posibles precipitantes del SNM. Themistocleous publicó el primer caso de SNM desencadenado tras la cirugía de estimulación cerebral profunda en un paciente con enfermedad de Parkinson (EP) en el que se había suspendido la terapia oral antiparkinsoniana como preparación a la cirugía (25). Se han descrito también casos de SNM postcardiotomía; en este caso, el ondansetrón es tan eficiente como el haloperidol en el tratamiento del delirium tras esta intervención, teniendo además efectos secundarios más leves, por lo que debería ser de elección en pacientes que desarrollan delirio poscardiotomía en el futuro (26).

El cincuenta por ciento de los pacientes con lesión cerebral traumática tendrá trastornos emocionales y agitaciones posttraumáticas que requerirán la utilización de fármacos neurolépticos como haloperidol, que pueden desarrollar un SNM (27). El 20-50% de los pacientes con SNM lo han presentado ya en una ocasión anterior.

PATOGÉNESIS

El síndrome neuroléptico maligno fue descrito por primera vez en 1968 por Delay y Deniker. Aunque no se conoce, y debido a los agentes farmacológicos con los que se asocia, se cree que la patogénesis del SNM está relacionada con el centro de bloqueo dopaminérgico, la retirada de la dopamina o la deficiencia de ésta, y puede implicar el bloqueo de la transmisión dopaminérgica en los ganglios basales, cuerpo estriado, hipotálamo y la médula espinal (gráficos 3, 4, y 5).

Gráfico 3. Vías dopaminérgicas.

Gráfico 4. Sinapsis dopaminérgica.

Gráfico 5. Mecanismos implicados en el SNM.

El bloqueo dopaminérgico en el hipotálamo anterior reduce la inhibición de la estimulación de la serotonina y contribuye a la hipertermia y otros signos de disautonomía (17). En los animales, el vaciamiento dopaminérgico repentino produce síntomas extrapiramidales, como disartria, disfasia, movimientos involuntarios y rigidez muscular (28).

También se ha observado un papel primario de la disregulación del sistema nervioso simpático, que se manifiesta como el aumento del tono muscular y metabólico y disregulación de la actividad vasomotora, que conduce a la disipación ineficaz del calor y labilidad de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En este modelo, los antagonistas de la dopamina precipitan los síntomas desestabilizando la normal regulación de la dopamina o de la actividad simpática eferente (29).

La interferencia con vías de la dopamina nigroestriatales puede conducir a síntomas de tipo parkinsoniano tales como la rigidez y el temblor (30).

Mecanismos que subyacen a los trastornos del movimiento inducidos por fármacos implican el bloqueo, la facilitación o el desequilibrio de la dopamina, la serotonina, la noradrenalina y la neurotransmisión colinérgica en los ganglios basales.

Otros sistemas de neurotransmisores (ácido gamma aminobutírico, epinefrina, serotonina y acetilcolina) también parecen estar implicados, ya sea directa o indirectamente.

Una teoría alternativa es que la rigidez y daño muscular representan un efecto primario sobre el sistema muscular periférico, tal vez en base a cambios directos en la función mitocondrial del músculo. Esto en sí mismo puede representar un defecto músculo esquelético primario o un efecto tóxico directo por los neurolépticos en el músculo esquelético.

Los síndromes catatónicos implican una mezcla compleja de alteración motora, de comportamiento y manifestaciones sistémicas que se derivan de mecanismos poco claros. Lo que está demostrado es que los neurotransmisores, como la dopamina, el ácido gamma-aminobutírico y glutamato son de gran importancia en la patogénesis de la catatonia y SNM, y que la serotonina es crucial para el desarrollo de síndrome serotoninérgico (31).

Con base en estudios de genética clínica en la esquizofrenia como los realizados por Ferentinos y Dikeos, se conoce que reacciones adversas inducidas por las drogas antipsicóticas, discinesias tardías, síndrome neuroléptico maligno y el aumento de peso inducido por antipsicóticos tienen alguna evidencia de agrupación familiar (32).

Clusters familiares de SNM sugieren una predisposición genética a la enfermedad. Los estudios genéticos han demostrado que la presencia de un alelo específico del gen del receptor D2 de dopamina está sobrerrepresentado en los pacientes con SNM. Este alelo está asociado con la reducción en la densidad y función de los receptores de dopamina, así como la disminución de la actividad dopaminérgica y el metabolismo (33).

Muchos estudios de asociación farmacogenéticos han identificado genes de modesto tamaño relacionados con el efecto de discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno, agranulocitosis inducida por clozapina y prolongación del intervalo QT inducida por antipsicóticos.         

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El SNM se define por su asociación a una clase de medicamentos que bloquean la transmisión de dopamina y la tétrada: fiebre, rigidez, cambios del estado mental e inestabilidad autonómica. Esta tétrada evoluciona típicamente entre uno y cuatro días y cada uno de los 4 signos está presente en 97 de cada 100 pacientes.

La alteración del estado mental es el síntoma inicial en el 82% de los pacientes. No es de extrañar, teniendo en cuenta la comorbilidad psiquiátrica habitual del paciente típico, que su importancia es a menudo subestimada. Esto a menudo toma la forma de un delirio agitado con confusión en lugar de psicosis. Signos catatónicos y mutismo pueden observarse. La evolución a encefalopatía profunda con estupor y coma es típica.

La rigidez muscular es generalizada y con frecuencia extrema. El aumento del tono se puede demostrar movilizando las extremidades, y se caracteriza por "rigidez en tubo de plomo" o resistencia estable a través de todos los rangos de movimiento. El temblor superpuesto puede conducir a un fenómeno de rueda dentada. Otras anomalías motoras incluyen temblores (visto en 45 a 92% de los pacientes) y, con menos frecuencia, distonía, opistótonos, trismus, corea y otras discinesias. Los pacientes también pueden tener prominente sialorrea, disartria y disfagia (34).

Las temperaturas de más de 38ºC son típicas (87% de los pacientes), pero las temperaturas aún más elevadas, superiores a 40ºC, son comunes (40% de los pacientes). Numerosos estudios indican que el tratamiento con clozapina (dosis de 37,5 a 600 mg) o la olanzapina (dosis de 10 a 25 mg) o el uso de estos fármacos en politerapia causa fiebre entre 37,8 a 40,6ºC (27).

La inestabilidad autonómica típicamente toma la forma de taquicardia (en el 88%), presión arterial alta o lábil (61 a 77%) y taquipnea (73%). Se pueden producir arritmias y la diaforesis es a menudo profusa.

El SNM inducido por los antipsicóticos atípicos presenta manifestaciones clínicas atípicas, con menos síntomas en comparación con el SNM inducido por los antipsicóticos típicos (14). 

Existe un debate en la literatura sobre los casos más leves o atípicos de SNM. Se ha sugerido que se produce una "forma frustrada" del síndrome en los casos más leves, aquellos asociados con agentes de menor potencia o los diagnosticados desde el principio. En particular, la rigidez puede ser más leve o incluso ausente en estas situaciones.

Si bien muchos consideran que la fiebre es una característica esencial para el diagnóstico, hay casos publicados en los que se encuentra ausente.

La aparición aislada de disautonomía, hipertermia, rigidez de Parkinson y elevaciones de CK ocurre habitualmente con la terapia antipsicótica; individualmente no deberían presagiar SNM.

Durante el primer mes de tratamiento con clozapina, hasta el 50% de los pacientes desarrollan fiebre y síntomas gripales, impulsados ambos ​​por el aumento de citoquinas. Los pacientes que desarrollen fiebre durante las primeras semanas de tratamiento con clozapina deben tener un examen físico completo, mediciones de recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos, EKG, proteína C reactiva, creatinina quinasa y troponina para excluir infección, agranulocitosis, miocarditis y SNM (35).

Desde un punto de vista clínico práctico, en estos pacientes parece razonable considerar el diagnóstico cuando dos de la tétrada de síntomas se presentan en el contexto de un agente agresor.

HALLAZGOS DE LABORATORIO

Varias anomalías de laboratorio, tales como los niveles elevados en suero de la creatina fosfoquinasa, aldolasa, transaminasas, deshidrogenasa láctica, disminución de las concentraciones de hierro sérico, acidosis metabólica y leucocitosis están asociadas con el SNM, aunque ninguno es específico para el diagnóstico (2).

La contracción muscular sostenida puede causar daños celulares que deriven en rabdomiolisis, que se refleja en una elevación de la CK (36). Los hallazgos de laboratorio a menudo reflejan las manifestaciones clínicas del SNM, presentando valores más elevados de CK cuanto más grave es la rigidez (37).

En el SNM la CK es típicamente mayor de 1.000 UI / L, pudiendo alcanzar valores de 100.000 UI / L. La CK normal se puede ver si la rigidez no está claramente bien desarrollada, especialmente al comienzo del síndrome. La CK elevada, en particular en el rango de leve a moderada, no es específica de este síndrome, y con frecuencia se observa en pacientes con psicosis aguda y crónica debido a las inyecciones intramusculares y restricciones físicas. Los niveles de CK superiores a 1.000 UI / L, sin embargo, son probablemente más específicos de SNM, y el grado de elevación de la CK se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico (38).

Los niveles de CK por lo general se normalizan después del episodio (gráfico 6), ocurriendo lo mismo con el resto de parámetros alterados.

Gráfico 6. Evolución de los niveles diarios de creatín-kinasa en el SNM.

El equipo de Ishioka publicó en 2013 el caso de un paciente varón de 54 años con trastorno bipolar I que fue tratado con aripiprazol y litio, a los que se asoció posteriormente lamotrigina durante un ingreso por agravamiento de la sintomatología depresiva; tres días después de la sustitución de aripiprazol por ésta, el paciente desarrolló una fiebre alta, rigidez de los brazos, diarrea, disfagia y diaforesis, síntomas compatibles con síndrome neuroléptico maligno. La lamotrigina fue retirada y tras 2 días, la mayoría de los síntomas del paciente y los resultados analíticos habían mejorado (39).

Además de esta elevación de CK, es típico en los pacientes con SNM la deshidratación y el desequilibrio electrolítico debido a diaforesis, incontinencia e incapacidad de relajar los músculos de la mandíbula para deglutir con seguridad y eficacia (40).

La hipocalcemia, hipomagnesemia, hipo e hipernatremia, hiperpotasemia y la acidosis metabólica se observan con frecuencia (33).

La insuficiencia renal aguda mioglobinúrica puede resultar de mionecrosis a partir de la intensa rigidez muscular. No olvidemos que los signos y síntomas de rabdomiólisis incluyen orinas oscuras, debilidad y dolor muscular (34).

Otras anomalías de laboratorio son comunes pero no específicas de SNM. Estos pacientes pueden presentar leucocitosis, con contaje de glóbulos blancos típicamente 10.000 a 40.000 / mm3 y neutrofilia como una respuesta secundaria a estrés y/o lesión tisular. Elevaciones leves de la lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina y transaminasas hepáticas son comunes (41).

Una concentración de hierro sérico bajo se ve comúnmente en pacientes con SNM y es sensible (92 a 100% de los pacientes), pero no marcador específico de SNM en pacientes psiquiátricos gravemente enfermos.

DIAGNÓSTICO

         No existe una prueba concreta diagnóstica de SNM, pero hay diferentes pruebas complementarias que son de utilidad. Anomalías típicas de laboratorio ayudan a confirmar el diagnóstico clínico, algunas pruebas descartan ciertas entidades y otras se utilizan para monitorizar las complicaciones del SNM. Diversos criterios diagnósticos han sido establecidos para el diagnóstico de SNM, pero ninguno es universalmente aceptado, por lo que se considera un diagnóstico de exclusión (42).

Los trastornos del movimiento inducidos por fármacos comparten una serie de características que deben hacerlos fáciles de identificar, incluyendo una clara relación temporal entre el inicio del tratamiento y la aparición de síntomas, una relación dosis-efecto y, con la excepción de los síndromes tardíos, la resolución completa después de la interrupción del agente agresor. Por tanto, el diagnóstico se basa principalmente en una historia clínica minuciosa (43). En 2011 se publicaron los criterios diagnósticos de SNM, tras la reunión de un grupo de especialistas internacionales. Estos se basan en los hallazgos clínicos y de laboratorio positivos, así como la exclusión de otras causas (gráfico 7).

Gráfico 7. Criterios diagnósticos de SNM según consenso de expertos de diferentes especialidades en 2011.

En los pacientes con posible diagnóstico de SNM se requieren estudios de imagen cerebral y punción lumbar para excluir enfermedad cerebral estructural e infección (44).

La resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía computarizada (TC) son típicamente normales. En casos aislados el edema cerebral difuso ha sido reportado en el contexto de graves trastornos metabólicos, así como anomalías en el cerebelo y los ganglios basales similares a los observados en la hipertermia maligna (45). La RMN muestra una difusión restringida en los hemisferios del cerebelo y los ganglios basales bilateralmente (gráfico 8).

Gráfico 8. RMN de un paciente con hiperpirexia.

El líquido cefalorraquídeo es generalmente normal, pero una elevación proteica inespecífica se informó en el 37% de los casos. Se debe realizar siempre esta prueba en el contexto de paciente febril con alteración del estado mental para descartar entidades como encefalitis (46). La encefalitis debe sospecharse en pacientes que presentan la combinación de desarrollo subagudo de síntomas psiquiátricos seguido de un movimiento desorganizado como puede ser ataxia, movimientos coreiformes, temblor e incluso convulsiones (47).

La electroencefalografía se puede realizar para descartar estatus epiléptico no convulsivo. En los pacientes con SNM se observa actividad de ondas lentas generalizadas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

         El diagnóstico diferencial de SNM puede definirse, en términos generales, en dos categorías: las condiciones que se relacionan con SNM y aquellas no relacionados con SNM pero comúnmente considerados en el diagnóstico diferencial.

1. Trastornos relacionados con SNM

Son un grupo de disautonomías agudas que comparten características comunes: rigidez, hipertermia y disfunción autonómica. Estas entidades son generalmente distinguibles sólo por los fármacos implicados.

Además, todos ellos pueden ser catalogados como síndromes hipertérmicos inducidos por drogas (HID); se caracterizan por un estado hipermetabólico causado por medicamentos y otros agentes que alteran los niveles de neurotransmisores. Los HID son una causa poco frecuente y a menudo infradiagnosticada de la elevación de la temperatura corporal, y pueden ser mortales si no se descubren y gestionan adecuadamente. Hay cinco principales síndromes HID: síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico, intoxicación anticolinérgica, intoxicación por simpaticomiméticos e hipertermia maligna (1).

Los trastornos que cursan con temperatura corporal elevada pueden ser clasificados como fiebre o hipertermia. La fiebre es causada por un ajuste al alza de pirógenos mediada por el termostato hipotalámico, mientras que la hipertermia de una pérdida del control fisiológico de regulación de la temperatura. La primera aproximación a un paciente crítico febril debe incluir una revisión cuidadosa de los datos clínicos para obtener la fuente probable de la fiebre antes de la ordenación de cultivos, pruebas de laboratorio o estudios de imagen (48).  

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

El trastorno relacionado más comúnmente diagnosticado es el síndrome serotoninérgico (SS). Este, por lo general, es causado por el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), IMAOs, litio, antidepresivos tricíclicos, y antiepilépticos, y tiene una presentación tan similar al SNM que los hace difícilmente distinguibles (49).

El SS se desarrolla de manera aguda en 24 horas tras la administración del fármaco, en ocasiones tan sólo unas horas después (60% en las primeras 6 horas).

El síndrome de serotonina se describe como una tríada clínica de los cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y anormalidades neuromusculares. Abarca un espectro de hallazgos clínicos que van desde unos pocos síntomas no específicos a la toxicidad clínica significativa que pueden resultar en la muerte (gráfico 9).

Gráfico 9. Espectro sintomático del síndrome serotoninérgico.

La característica típica de estos pacientes que no se ve a menudo en los pacientes con SNM es el temblor; además presentan hiperreflexia, mioclonías y ataxia. Náuseas, vómitos y diarrea son pródromos típicos en este síndrome y raramente se describen en el SNM (gráfico 10).

Gráfico 10. Algoritmo diagnóstico del síndrome serotoninérgico.

La rigidez y la hipertermia, cuando están presentes, son menos graves que en los pacientes con SNM (50).

El perfil de laboratorio de elevaciones de la creatina quinasa, pruebas de función hepática (lactato deshidrogenasa, aspartato transaminasa) y recuento de glóbulos blancos, junto con un bajo nivel de hierro sérico, distingue el SNM de SS en los pacientes que toman medicamentos neurolépticos y agonistas de la serotonina de forma simultánea (51).

El tratamiento del SS consiste en retirada inmediata del fármaco causante, tras lo cual se producirá una recuperación completa de todos los síntomas en el plazo de 24 horas. Además, se debe proporcionar terapia de apoyo y control de la agitación con benzodiacepinas y antagonistas de la serotonina (52).

HIPERTERMIA MALIGNA

La hipertermia maligna es una rara enfermedad genética consistente en una canalopatía, con herencia autosómica dominante (28). Se distingue del SNM por el inicio de la clínica, que ocurre con el uso de agentes inhalatorios halogenados, potentes anestésicos y succinilcolina. Su aspecto clínico con hipertermia, rigidez muscular y disautonomía es bastante similar al SNM, aunque a menudo más fulminante. Los estudios que utilizan pruebas de contracción muscular para evaluar la susceptibilidad a hipertermia maligna entre los pacientes con SNM han arrojado resultados contradictorios; la prueba puede ser poco fiable en el ajuste de SNM agudos o recientes.

El objetivo de una revisión realizada por Herlich fue ayudar a los anestesiólogos, intensivistas y médicos de emergencia a hacer un diagnóstico más preciso de la fiebre perioperatoria, pues la mayoría de ellos no están familiarizados con esta entidad, lo cual ensombrece los resultados. Además, gran parte de la literatura médica tiene informes anecdóticos, pequeñas series de casos o revisiones limitadas de las posibles fuentes de hipertermia o fiebre, en especial en la literatura de anestesia. Herlich determinó que el paso indispensable será diferenciar la fuente de fiebre perioperatoria, para realizar después un diagnóstico diferencial más preciso y seleccionar las opciones de tratamiento adecuadas (53).

GOLPE DE CALOR

Los síndromes de hipertermia inducida por fármacos son similares a las enfermedades inducidas por calor. El propósito de un artículo publicado por Paden y colaboradores fue discutir los fármacos asociados con el desarrollo de estos síndromes y revisar su fisiopatología, manifestaciones clínicas diferenciales y su tratamiento. La hipertermia, la alteración del estado de conciencia y la anhidrosis, junto con el antecedente de exposición a temperatura ambiental elevada o la realización previa de ejercicio físico intenso son las características clínicas que definen la enfermedad (54).

CATATONÍA MALIGNA

La catatonía es un síndrome compuesto por síntomas tales como inmovilidad motora, actividad motora excesiva, negativismo extremo y movimientos estereotipados. Se produce principalmente en la enfermedad psicótica y en condiciones médicas y quirúrgicas como neoplasias, encefalitis, traumatismos craneoencefálicos y diabetes (55).

En este síndrome, por lo general hay un pródromo de comportamiento de algunas semanas que se caracteriza por la psicosis, agitación y excitación catatónica (56). Los valores de laboratorio son típicamente normales.

Los dos síndromes pueden solaparse, y existen muchas descripciones de casos de SNM que surgen en pacientes con catatonía maligna (57).

OTROS SÍNDROMES RELACIONADOS CON LOS FÁRMACOS

La retirada de la terapia de baclofeno intratecal se ha asociado con un SNM-like en varios informes de casos; en estos casos, el aumento del tono muscular es a menudo descrito como espasticidad de rebote en lugar de rigidez (58).

El restante espectro de síntomas es similar al SNM, con disautonomía, alteración del sensorio, fiebre y niveles elevados de CK. Se cree que la reducción de la actividad del ácido gamma aminobutírico es la causa fisiopatológica. Los síntomas revierten con reinstauración del tratamiento, y las benzodiacepinas pueden ser útiles.

En la sobredosis anticolinérgica central, los pacientes presentan encefalopatía y temperaturas corporales elevadas que generalmente no son tan graves como en el SNM. Otras características observadas en el SNM (diaforesis, rigidez y elevación de CK) están ausentes aquí, mientras que las características atípicas de SNM (rubor, midriasis y distensión de la vejiga) son comunes (59).

La intoxicación aguda con ciertas drogas recreativas, especialmente la cocaína y el éxtasis (3,4-metilendioximetanfetamina, MDMA), se puede confundir con el SNM. Ambos son estimulantes potentes del sistema nervioso central; estos agentes son atractivos para los usuarios de drogas porque producen mayor vigilancia, energía y la euforia. Sin embargo, estos mismos efectos también pueden manifestarse como agitación psicomotriz, delirio e incluso psicosis.

La hipertermia y rabdomiólisis pueden desarrollarse, por lo general en asociación con el aumento de esfuerzo físico y la temperatura ambiente. La rigidez no es común en estos casos. El uso de la MDMA también puede causar un síndrome serotoninérgico.

2. Trastornos no relacionados con SNM

Los síntomas clínicos de estos trastornos no relacionados con SNM pueden solaparse con éste, particularmente en pacientes que tienen efectos secundarios extrapiramidales por el uso concomitante de neurolépticos.  

Se encuentran en este grupo entidades como infección del sistema nervioso central (meningitis, encefalitis), infecciones sistémicas (neumonía, sepsis), convulsiones, hidrocefalia aguda, lesión medular aguda, golpe de calor (los neurolépticos predisponen a un golpe de calor al afectar la termorregulación), distonías agudas, tétanos, vasculitis del sistema nervioso central, tirotoxicosis, feocromocitoma, intoxicación por drogas, toxicidad (fenciclidina, éxtasis, cocaína, anfetaminas, litio), estados de abstinencia y porfiria aguda (60), (61).

En el gráfico 11 se muestra un cuadro resumen de los diagnósticos diferenciales más frecuentes de SNM.

Gráfico 11. Diagnóstico diferencial del SNM.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Y DE SOPORTE

La retirada del agente causal es el tratamiento más simple y a la vez más importante en el SNM. Otros agentes psicotrópicos que contribuyan potencialmente al desarrollo de este síndrome tales como litio, terapia anticolinérgica y agentes serotoninérgicos también deben ser retirados si es posible. Cuando la causa del SNM es precipitada por la suspensión del tratamiento dopaminérgico, éste se deberá reiniciar inmediatamente.

El conocimiento y reconocimiento de la neurotoxicidad de los fármacos gastrointestinales es esencial para ayudar a sopesar el beneficio de su uso contra los posibles efectos adversos, aunque infrecuentes. Además, en la medida de lo posible, los medicamentos tales como la metoclopramida y otros que pueden conducir a discinesias tardías deben utilizarse durante el menor tiempo posible, con una estrecha monitorización clínica y la educación del paciente (18).  

Los fármacos neurolépticos no son dializables, por lo cual se debe esperar varias semanas hasta que se eliminen mediante su lento metabolismo (31), precisando el paciente tratamiento de soporte mientras esa eliminación no se realiza de manera completa.

La necesidad de monitorización y tratamiento agresivo de soporte en una unidad de cuidados intensivos debe ser siempre tenido en cuenta en el SNM, pues las complicaciones son frecuentes y graves, e incluso mortales (62).

El tratamiento de soporte incluye hidratación intensiva con cristaloides, administración de oxígeno, reducción de la fiebre con maniobras físicas (bolsas de hielo, baños en agua helada, mantas de enfriamiento), soporte nutricional y soporte cardiorrespiratorio (ventilación mecánica, agentes antiarrítmicos o marcapasos) si es necesario. La intubación precoz debe ser considerada siempre en estos pacientes, y la relajación muscular se realizará con agentes no despolarizantes como rocuronio (31).

Se debe mantener el estado euvolémico usando fluidos intravenosos y tener en cuenta las pérdidas insensibles de fluidos por la fiebre y la diaforesis. Si la CK es muy elevada se debe administrar un alto volumen de líquidos intravenosos con alcalinización de la orina, para ayudar a prevenir o mitigar la insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis.

Es importante la disminución de la presión arterial si está demasiado elevada. El uso de un fármaco determinado sobre otro no está respaldada por los datos clínicos, aunque el nitroprusiato puede tener ventajas porque facilita la refrigeración a través de la vasodilatación cutánea.

Además, se debe administrar a todos los pacientes que no presenten contraindicaciones heparina de bajo peso molecular en dosis profilácticas para evitar la aparición de fenómenos tromboembólicos.

La fiebre alta y prolongada es una de las causas más frecuentes de muerte en los pacientes críticos ingresados en UCI, aunque su relación causal aún no ha sido claramente establecida (63).

Para disminuir la temperatura corporal se utilizan dos métodos: agentes farmacológicos y medidas físicas. Las medidas físicas consisten en bolsas de hielo colocadas en las axilas, lavado gástrico con agua helada, mantas de enfriamiento y métodos de enfriamiento endovasculares (gráfico 12).

Gráfico 12. Aplicación de bolsas de frío para hipotermia terapéutica.

El enfriamiento externo puede causar temblor, por lo que sería necesario la administración de fármacos sedantes e incluso bloqueantes neuromusculares (64).

En un estudio aleatorizado de 82 pacientes con traumatismo craneoencefálico severo, sin lesión cerebral aguda y con fiebre mayor de 38.5ºC, se comparó el tratamiento agresivo (medidas de enfriamiento con métodos físicos y paracetamol 650 mg intravenosos si el paciente presentaba temperatura de 38.5ºC) vs tratamiento permisivo (aplicación de las mismas medidas esperando a que el paciente presente 40ºC). Dicho estudio fue detenido al observarse inmediatamente mayor mortalidad en los pacientes con tratamiento permisivo (7 muertes) vs tratamiento agresivo (1 muerte) con una P=0.06 (16). Estos resultados son extrapolables a los pacientes con SNM, en los que también se prefiere un tratamiento intensivo desde la presentación de la fiebre.

En el caso publicado por Musselman de un paciente afroamericano de 22 años con SNM secundario a tratamiento con proclorfenazina, éste fue tratado con la reanimación agresiva de fluidos y medidas de enfriamiento rápidos, así como la bromocriptina y lorazepam. Se utilizaron medidas de enfriamiento durante 48 horas, tiempo durante el cual la CK, recuento de glóbulos blancos, sodio, urea en sangre y creatinina evidenciaron una clara mejoría (1). 

El uso de paracetamol o AINEs puede tener un pequeño papel en la reducción de la temperatura en el SNM, pero no está establecido su uso como patrón de oro, y además está limitado por la presencia de insuficiencia hepática o renal y riesgo de sangrado gastrointestinal; el paracetamol debe evitarse en pacientes con fallo hepático, pero es de elección en pacientes con coagulopatías, sangrado gstrointestinal o insuficiencia renal (64).

Las recomendaciones para tratamientos médicos específicos en el SNM se basan en informes de casos y la experiencia clínica, y no en datos de ensayos clínicos, por lo que su eficacia todavía es incierta y controvertida. A pesar de que la evidencia que apoya el uso de estos agentes es limitada, se utilizan con frecuencia debido a la falta de otros tratamientos de probada eficacia y a la alta morbilidad y mortalidad de la enfermedad. Agentes comúnmente utilizados son dantroleno, bromocriptina y amantadina.

El dantroleno es un relajante muscular de acción directa sobre el músculo esquelético (bloquea directamente el calcio intramuscular del retículo sarcoplasmático en el músculo normal y anormal) y es eficaz en el tratamiento de hipertermia maligna (53). Las dosis de 1 a 2.5 mg / kg intravenoso se usa típicamente en adultos y se puede repetir hasta una dosis máxima de 10 mg / kg / día. Su eficacia incluye la reducción de la producción de calor, así como la rigidez, y los efectos son observados a pocos minutos de la administración.

Además de su uso en SNM existe eficacia demostrada en pacientes con hipertermia maligna, sobredosis de éxtasis, sepsis bacteriana, paro cardíaco, endocrinopatías, síndrome serotoninérgico, envenenamientos etc. Se adjunta una tabla explicativa del uso de dantroleno (gráfico 13).

Gráfico 13. Administración de dantroleno en hipertermia maligna y SNM.

Existe riesgo de hepatotoxicidad, y por ello se debe evitar si las pruebas de función hepática se encuentran muy alteradas. Mientras que algunos recomiendan la interrupción después de un par de días, otros sugieren su administración continua durante 10 días, seguido de una reducción lenta para minimizar la recaída (41).

La bromocriptina es un agonista de la dopamina que se prescribe para restaurar el tono dopaminérgico perdido. Generalmente es bien tolerado en pacientes psicóticos. La dosis es de 2.5 mg (a través de sonda nasogástrica) cada seis u ocho horas; se valora hasta una dosis máxima de 40 mg / día. Se recomienda continuar el tratamiento durante 10 días tras el control del SNM, disminuyendo lentamente su dosis. Grupos como el de Sonnier defienden la superioridad de la bromocriptina sobre el resto de tratamientos en cuanto a la efectividad en el control de síntomas de SNM (10).

La amantadina tiene efecto dopaminérgico y anticolinérgico, y se utiliza como una alternativa a la bromocriptina. La dosis inicial es de 100 mg por vía oral o a través de sonda nasogástrica, aumentando en caso necesario hasta una dosis máxima de 200 mg cada 12 horas (65).

Otros medicamentos que se usan con éxito anecdótico incluyen levodopa, apomorfina y carbamazepina.

Fármacos como haloperidol y benzodiazepinas (lorazepam o clonazepam) pueden ser necesarios para el control de la agitación y el delirio.

El delirio es una complicación frecuente de los pacientes ingresados en UCI, y se asocia con peor pronóstico: aumento de morbilidad y mortalidad, aumento de tiempo de estancia hospitalaria y deterioro cognitivo (31).

La presencia de delirio sugiere síndrome confusional agudo o cambios rápidos en la función cerebral, incluyendo cambios en el estado de alerta, cognición y movilidad. El delirio es reversible y secundario a un proceso orgánico o psiquiátrico (66).

Los medicamentos son responsables de hasta el 39% de los casos de delirio en los ancianos. La incidencia de delirio farmacológico es particularmente alta en esta población debido a la farmacocinética y la farmacodinámica del envejecimiento, alta prevalencia de polifarmacia y la aparición de comorbilidad (67).

En una publicación de Al Owesie se presenta un caso en el que hubo un mal diagnóstico de delirio; este informe demuestra el hecho de que la detección temprana y la intervención en estos casos son esenciales para prevenir el grave resultado y potencial fatalidad (68). Por tanto, la vigilancia para detección del desarrollo de delirio debe ser rutinaria.

El delirio agitado debe ser manejado con un antipsicótico y con la dexmedetomidina en los casos refractarios al tratamiento. El tratamiento del delirio también debe incluir la garantía de un ambiente de calma y el control adecuado del dolor, lo que se consigue mediante benzodiacepinas y anticolinérgicos. También se debe normalizar el ciclo de sueño-vigilia, proporcionando ayudas sensoriales y el suministro de terapia física y ocupacional temprana (69).

Los resultados del estudio de Catic con respecto a la utilidad de los medicamentos antipsicóticos en la prevención del delirio han concluido que la profilaxis con haloperidol no redujo la ocurrencia de delirio, pero sí redujo la severidad y duración del mismo. La olanzapina y la risperidona se asociaron con una menor incidencia de delirio en comparación con el placebo. La terapia farmacológica para tratar el delirio debe aplicarse sólo si los pacientes presentan un riesgo para ellos mismos o para otros (67).

La Sociedad de Medicina de Cuidados Intensivos recomienda haloperidol como el fármaco preferido para el control del delirio en el paciente crítico, con un grado C de recomendación; esta recomendación se extrapola de estudios observacionales y series de casos en la población general. Sin embargo, la dosis óptima, eficacia y seguridad de este fármaco no han sido claramente definidas (31).

Otras complicaciones más allá del delirium incluyen deshidratación, desequilibrio de electrolitos, insuficiencia renal aguda asociada a rabdomiólisis, arritmias cardiacas incluyendo torsades de pointes y paro cardíaco, infarto de miocardio, miocardiopatía, insuficiencia respiratoria por la rigidez de la pared torácica, neumonía por aspiración embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, convulsiones causadas por hipertermia y trastornos metabólicos, insuficiencia hepática y sepsis (70).

TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

La terapia electroconvulsiva (TEC) es un tratamiento reconocido y eficaz en los adultos para tratar varias afecciones psiquiátricas y neurológicas en las que el uso de la farmacoterapia es ineficaz, inoportuna o está contraindicada. Se ha utilizado con éxito en el estado de ánimo y trastornos psicóticos, catatonia, enfermedad de Parkinson, convulsiones intratables y también en SNM (gráfico 14).

Gráfico 14. Terapia electroconvulsiva.

En el escenario de SNM muy severo y resistente a medidas de soporte y fármacos convencionales como bromocriptina, dentroleno, benzodiazepinas y amantadina debemos considerar la opción de la terapia electroconvulsiva (6).

Sus beneficios han sido reconocidos y sus riesgos identificados a través de un extenso cuerpo de investigación. Los beneficios de la TEC no se limitan a la población adulta; se han realizado investigaciones sobre su uso en las poblaciones de niños y adolescentes durante décadas, como el de Shoirah y Hamoda, donde ha demostrado eficacia y seguridad (71).

Husnain y sus colaboradores publicaron el caso de una joven paciente en la que se optó por esta terapia tras observar resistencia total a tratamiento dopaminérgico, anticolinérgico, relajantes musculares, sedantes, anestésicos y tratamiento de soporte incluyendo hidratación, nutrición, antibióticos y fisioterapia. Recibió en total nueve sesiones de TEC; durante las siete primeras no se produjo respuesta, pero tras la octava, la rigidez y temperatura corporal disminuyeron, mejoró el nivel de conciencia y se estabilizaron las fluctuaciones autonómicas (64). En la revisión de la literatura de Scheftner y Shulman se confirma que los pacientes suelen mejorar tras la octava sesión de TEC (72).

Kahlbaum explica la catatonía como una enfermedad en la que los pacientes evolucionan favorablemente tras ser tratados con lorazepam y terapia electroconvulsiva. Sin embargo, hay problemas de seguridad para la TEC en el SNM. Complicaciones cardiovasculares ocurrieron en 4 de 55 pacientes, incluyendo dos pacientes con fibrilación ventricular y paro cardíaco con lesión cerebral anóxica permanente. Otro paciente entró en estatus epiléptico. Otros autores también informan de ataques espontáneos incontrolados y neumonía por aspiración que complican el tratamiento (73).

El uso de la TEC se ve complicado todavía más por la necesidad de anestesia. Debido a las preocupaciones por la hipertermia maligna asociada, algunos autores sugieren el uso de agentes no despolarizantes. Sin embargo, en más de 16 casos de pacientes tratados con succinilcolina no hubo hipertermia maligna. La succinilcolina puede causar hiperpotasemia y arritmias cardíacas en pacientes con rabdomiolisis y disfunción autonómica (54).

La TEC es una opción de tratamiento razonable en esta patología; sin embargo, no existen datos prospectivos, aleatorizados y controlados que apoyen su total eficacia y seguridad. Mientras que estos resultados se interpretan como apoyar el uso de TEC en el SNM, cuestiones metodológicas (incluyendo el sesgo de publicación y la falta de aleatorización) impiden establecer conclusiones acerca de la eficacia de la TEC en SNM (74).

Debido a lo anteriormente expuesto, la TEC se reserva generalmente para pacientes que no responden a otros tratamientos o en quien se necesita tratamiento psicotrópico no farmacológico (75).

REINTRODUCCIÓN DE NEUROLÉPTICOS

No existen guías clínicas para la reintroducción de neurolépticos tras un SNM; Philbil y su equipo recomiendan retomar el tratamiento dos días después de la recuperación completa, utilizando neurolépticos de baja potencia y empezando por dosis bajas que se deberán ir incrementando paulatinamente (76).

Si se necesita reintroducir tratamiento con medicamentos neurolépticos, las siguientes pautas pueden minimizar el riesgo de recurrencia de SNM, aunque ninguna de ellas garantiza el éxito o el fracaso: esperar al menos dos semanas antes de reanudar la terapia, o más si existen residuos clínicos; utilizar agentes de menor potencia; comenzar con dosis bajas y titular hacia arriba lentamente; evitar el uso concomitante de litio; evitar la deshidratación; vigilar cuidadosamente los síntomas de SNM.

La técnica de drogas intermitentes, desarrollada por algunos médicos, se refiere al uso de la medicación sólo durante los períodos de recaída incipiente o exacerbación de los síntomas en lugar de administrarla de forma continuada. El objetivo es reducir el riesgo de efectos adversos de los antipsicóticos típicos por reducir la exposición de medicamentos a largo plazo para los pacientes que están recibiendo tratamiento de mantenimiento al tiempo que limita el riesgo de recaída, con el objetivo adicional de mejorar el funcionamiento social resultante de la reducción de los efectos secundarios inducidos por antipsicóticos (77).

Los resultados de una revisión realizada por Sampson y colaboradores de 2252 pacientes que fueron seguidos un promedio entre seis semanas y dos años, apoyan la evidencia existente de que el tratamiento antipsicótico intermitente no es tan eficaz como el continuo. Se necesita más investigación para evaluar los posibles beneficios o perjuicios del tratamiento intermitente con respecto a los efectos adversos normalmente asociados con el tratamiento antipsicótico mantenido. Las tasas de hospitalización fueron más altas para las personas que recibieron tratamiento farmacológico intermitente a largo plazo (n = 626, RR 1,65, IC 95% 1,33-2,06). Los resultados demostraron poca diferencia en los casos de discinesia tardía en grupos con cualquier técnica de drogas intermitente frente a la terapia de mantenimiento (12).

La clozapina es un fármaco ampliamente prescrito para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia refractaria a tratamiento, pero su uso está limitado por sus efectos adversos potencialmente mortales. La reintroducción del fármaco después de estas complicaciones se ha intentado ocasionalmente en pacientes con síntomas psicóticos severos (78).

En un estudio realizado por Nielsen y col en relación con terminación de tratamiento con clozapina, los resultados sugieren que la interrupción inmediata sin reintroducción está indicado para la agranulocitosis, la miocarditis, miocardiopatía  e intervalo QTc> 500 milisegundos. La interrupción  de clozapina con reexposición potencial (siempre que exista una vigilancia adecuada y el manejo o tratamiento profiláctico) está indicado para el íleo o subíleo, síndrome neuroléptico maligno, tromboembolismo venoso y la cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar (79).

La eosinofilia, leucocitosis y fiebre inducida por medicamentos y taquicardia (siempre que la miocarditis y el síndrome neuroléptico maligno se descarten) se pueden gestionar y raramente deben conducir a la interrupción clozapina.

PRONÓSTICO

La mayoría de los episodios se resuelven en dos semanas. Los tiempos medios de recuperación reportados son de 7 a 11 días. Se han registrado casos que persisten durante seis meses con signos catatónicos  y motores residuales. La mayoría de los pacientes se recuperan sin secuelas neurológicas salvo en caso de hipoxia severa o temperaturas excesivamente elevadas de larga duración.

Los factores de riesgo para un curso prolongado son el uso de antipsicóticos depot y la enfermedad cerebral estructural concomitante.

La pronta reanudación de la terapia con neurolépticos, el uso de los de alta potencia, los neurolépticos parenterales y el uso concomitante de litio parecen ser factores de riesgo para la recurrencia. La recurrencia del SNM también es idiosincrásica (80).

Tanto la fiebre alta como la fiebre prolongada se han asociado con un aumento de la mortalidad; sin embargo, no se ha establecido un papel causal para la fiebre como un mediador de los resultados adversos durante la enfermedad crítica no neurológica.

Las tasas de mortalidad reportadas para SNM son de 5 a 20 por ciento. La gravedad de la enfermedad y la aparición de complicaciones médicas son los predictores de la mortalidad más potentes. Los pacientes con enfermedad cerebral orgánica incluyendo el alcohol y la adicción a las drogas tenían una mortalidad de 38.5%. Otros han documentado mortalidad más baja, asociada a uso de agentes con potencia inferior, y con agentes atípicos en comparación con los fármacos antipsicóticos típicos (16).

Varios factores clínicos, sistémicos, y metabólicos se han correlacionado con la incidencia de SNM, incluyendo agitación, deshidratación, falta de ingesta oral, restricción preexistente anormalidades de la actividad del SNC o la función del receptor de la dopamina, la deficiencia de hierro, lesión cerebral traumática, una parada intempestiva de relajante muscular y el estrés psicológico de la enfermedad física; por tanto, se debe tener precaución cuando se añade más de un fármaco relacionado con el desarrollo de SNM, sobre todo en pacientes en los que existen factores de riesgo del mismo (81).  

RESUMEN Y CONCLUSIONES

El síndrome neuroléptico maligno es una verdadera emergencia neurológica asociada con el uso de agentes neurolépticos, caracterizada por un síndrome clínico característico. En estudios recientes se estima la mortalidad del SNM entre el 10 y el 20%. Esto probablemente refleja una mayor conciencia de la enfermedad, el diagnóstico precoz y un abordaje terapéutico más preciso.

El diagnóstico debe sospecharse cuando dos de las características clínicas de las cuatro cardinales (cambio en el estado mental, rigidez, fiebre o disautonomía) aparecen en el contexto de la toma de neurolépticos o la retirada de la dopamina.

Consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen meningitis, encefalitis, infecciones sistémicas, golpe de calor, y otras disautonomías inducidas por fármacos. Las pruebas de diagnóstico incluyen pruebas para descartar estas condiciones y evaluación de laboratorio de secuelas metabólicas comunes de SNM, en especial CK elevada.

El tratamiento de los pacientes con SNM debe basarse en una jerarquía de severidad clínica y diagnóstico de certeza. Cuando hay alguna sospecha de SNM, el tratamiento con agentes neurolépticos debe ser detenido. Los pacientes deben tener un estrecho seguimiento hospitalario de los signos clínicos y los valores de laboratorio.  

Los pacientes con hipertermia y rigidez significativa deben ser ingresados ​​en una unidad de cuidados intensivos para someterlos a tratamiento de soporte agresivo, así como el seguimiento de disautonomía potencial y otras complicaciones.

En pacientes con elevaciones de CK o hipertermia en la presentación, o que no responden a la retirada de la medicación y la atención de apoyo en el primer o segundo día, el uso de dantroleno, bromocriptina, y / o amantadina debe ser considerado.

La TEC debe ser considerada en pacientes que no responden a la terapia médica en la primera semana, aquellos en los que la catatonia residual persiste después de otros síntomas hayan desaparecido y aquellos en los que se sospecha la catatonia letal como alternativa o trastorno concomitante.

Una adecuada formación y educación del paciente y sus familiares ante la prescripción de estos fármacos relacionados comúnmente con SNM resultarían útiles para que el propio paciente sea capaz de identificar la gravedad de los síntomas y solicitar con la mayor brevedad atención sanitaria.

Los médicos deben ser conscientes, por tanto, que una adecuada educación sanitaria del paciente y una historia completa de los medicamentos actuales es crucial para su identificación, pues el rápido reconocimiento y el vigoroso tratamiento sintomático son las claves para disminuir los casos fatales de esta infrecuente pero realmente importante entidad.

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ABREVIATURAS

1. AINE: antiinflamatorios no esteroideos
2. CK: creatin- quinasa
3. Col. : colaboradores
4. EP: enfermedad de Parkinson
5. HID: síndrome de hipertermia inducida por drogas
6. IMAO: inhibidores de mono amino oxidasa
7. ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina
8. RMN: resonancia magnética nuclear
9. SNM: Síndrome Neuroléptico Maligno
10. SS: síndrome serotoninérgico
11. TA: tension arterial
12. TC: tomografía computarizada
13. T ª: temperatura
14. TEC: terapia electroconvulsiva
15. UCI: unidad de cuidados intensivos