https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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Las coagulopatías son un grupo heterogéneo de enfermedades hemorrágicas que afectan los diferentes mecanismos de la coagulación. Se dividen en coagulopatías congénitas, si se adquieren con el nacimiento, y adquiridas, si las contraemos a lo largo de nuestra vida.
En este trabajo desarrollamos las coagulopatías más comunes hablando de la herencia, la incidencia, las manifestaciones clínicas, los datos de laboratorio que resultan alterados como consecuencia de la enfermedad, las pautas para un correcto diagnóstico y su tratamiento.
Las alteraciones de la coagulación y las situaciones clínicas derivadas de estos procesos suponen en muchas ocasiones un problema de difícil diagnóstico, fundamentalmente por la urgencia que crea tanto en el paciente como en el médico la existencia de manifestaciones hemorrágicas.
En condiciones fisiológicas, la sangre se mantiene en estado líquido y circula por un amplio sistema tubular conocido como sistema vascular. A la prevención de una hemorragia espontánea y al control de una hemorragia de origen traumático se los denomina hemostasia.
El mecanismo hemostático se define como un sistema primario de defensa del organismo, que tiene como principal función mantener la integridad vascular y al mismo tiempo evitar la pérdida de sangre al exterior. Este mecanismo puede desencadenarse por una serie de circunstancias diferentes que tienen en común la generación de trombina y la formación de un coágulo estable e insoluble. Consta de cinco fases: vascular, plaquetaria, plasmática (mecanismo de coagulación), fibrinolítica (o sistema fibrinolítico) y fase de control, que se encuentran estrechamente relacionadas y que, en condiciones fisiológicas, son prácticamente indivisibles; sin embargo para una mayor comprensión de su complejidad, se presentan separadas.
La finalidad de la hemostasia es la producción de trombina, la cual convierte el fibrinógeno en fibrina; este proceso se realiza en dos etapas bien diferenciadas, aunque imbricadas:
La primera fase o fase celular es rápida, en tanto que la plasmática o de coagulación es lenta.
Las alteraciones de la fase plasmática de la hemostasia o coagulación propiamente dicha se denominan coagulopatías. Éstas pueden ser congénitas o adquiridas. Las coagulopatías congénitas, por lo general, afectan a un solo factor de la coagulación y, según sea la magnitud de la afectación, pueden aparecer en la infancia, la adolescencia o incluso en la madurez. En ocasiones sólo se pueden detectar por un análisis de laboratorio. Las coagulopatías adquiridas, en general, afectan a varios factores de la coagulación en forma simultánea y además pueden alterar también la fase celular de la hemostasia (trombocitopatía o trombocitopenia).
Las coagulopatías congénitas se caracterizan por afectar a los factores de la coagulación, normalmente a uno. Esta anomalía puede ocurrir en la cantidad de proteína circulante o la función de ésta. A continuación desarrollamos las coagulopatías congénitas más frecuentes.
A la deficiencia de factor VIII (FVIII:C) se la denomina hemofilia A, en tanto que a la de factor IX (FIX:C) se la conoce como hemofilia B o enfermedad de Christmas. Hay similitudes entre ambos tipos de hemofilia; aunque clínicamente son indistinguibles, la gravedad del cuadro clínico es mayor en la hemofilia A que en la B. La distinción entre ambas no tan sólo tiene un interés académico, sino que es importante por su tratamiento, debido a las diferencias existentes entre las moléculas de los factores VIII y IX. Se sintetizan en el mismo lugar, el hepatocito, pero tienen semividas diferentes (15 h para el factor VIII y 24 h para el IX), y poseen unas características de estabilidad distintas (el factor VIII es lábil, en tanto que el IX es estable en conservación a 4ºC).
El cuadro clínico varía de acuerdo con la concentración plasmática del factor deficiente; se define una hemofilia como grave cuando la concentración de este factor es inferior a 1%, moderada cuando se halla entre 1 y 5%, y leve cuando tal concentración es de 5 a 30%. El tipo de hemofilia (A o B), junto con la concentración del factor, hace que le pronóstico sea muy variable de un caso a otro. (1)
La hemofilia A o B tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X (más concretamente en el brazo largo de dicho cromosoma, Xq28 el gen F8 y Xq27 el gen F9), es decir, que las mujeres portan la enfermedad y los hombres la manifiestan. Esto significa que los hijos de una mujer portadora tienen 50% de probabilidades de tener el gen anormal. Aproximadamente entre el 70 y el 75% de los hemofílicos tienen antecedentes familiares de la enfermedad, lo cual significa que entre el 25 y 30% de los casos presentan una mutación de novo. De acuerdo a su forma de herencia, se puede concluir que: 1) todas las hijas de un hemofílico son portadoras obligadas; 2) todos los hijos de un hemofílico son normales; 3) aproximadamente la mitad de las hermanas de un hemofílico son portadoras; 4) alrededor de la mitad de los hijos de una portadora serán hemofílicos y 5) cerca de la mitad de las hijas de una portadora serán portadoras.
Por otro lado, la presencia de hemofilia en las mujeres solo se presenta en los siguientes casos: a) lionización extrema al azar, b)hija de padre hemofílico y madre portadora y c) asociación de la enfermedad con síndrome de Turner.(2)
Figura 1. Patrón clásico de herencia ligada al sexo, para enfermedades ligadas al cromosoma X. El varón afectado de Hemofilia tiene alterado el cromosoma X; la mujer portadora tiene sólo uno de los dos cromosomas X alterado.(3)
La incidencia mundial de la hemofilia se ha estimado en 1:10.000 habitantes hombres y en el caso de la hemofilia B en 1:40.000 varones. De acuerdo a la Federación Mundial de Hemofilia, actualmente existen registrados más de 116.000 pacientes hemofílicos en 77 países; sin embargo, se estima que hay 400.000 hemofílicos en todo el mundo.(2)
Los datos clínicos de los dos tipos de hemofilia son sustancialmente idénticos y varían solo en relación al grado de la deficiencia. El síntoma por excelencia de la hemofilia es la hemorragia y la intensidad de esta dependerá de diversos factores, a saber: nivel circulante del factor deficiente, presencia de inhibidores, traumatismos, tipo de actividad física cotidiana y deportiva, entre otros. Esto significa que un hemofílico con una deficiencia grave puede presentar hemorragias al mínimo traumatismo, e incluso con el desarrollo diario de una actividad física intensa como la deambulación continua y persistente, así como subir escaleras, etcétera.
La mayor parte de la sintomatología del paciente hemofílico se debe a secuelas y complicaciones del síndrome hemorrágico. No siempre se puede encontrar el factor desencadenante de la aparición de la hemorragia (hemorragias espontáneas), pero en general suele obedecer a causas mínimas que en un sujeto normal pueden pasar inadvertidas. Las hemofilias A y B, por ser defectos primarios que involucran a la hemostasia secundaria, clínicamente se manifiestan por hemorragias profundas, como pueden ser:
Figura 2. Hemartrosis en rodilla derecha (4)
Figura 3. Hematoma muscular en pierna derecha (2)
Figura 4. Hemorragia cerebral (2)
Figura 5. Hemorragia bucal (2)
El laboratorio muestra un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) prolongado, con un tiempo de protrombina (TP) normal. En muy raras ocasiones, y sobre todo en los pacientes con enfermedad leve o moderada, el TTPA puede ser normal, lo cual se explicaría por un aumento compensador en otros factores procoagulantes.
Los resultados de laboratorio característicos de la hemofilia son (1):
Para determinar que se trata de la deficiencia de factores de la coagulación, se procede a realizar correcciones a este TTPA prolongado, mediante la mezcla de plasma normal obtenido de individuos sanos en una proporción de 1:1. Si el TPPA se corrige a su valor normal, indica que el plasma normal adicionado aportó el factor deficiente, y este efecto corrector constituye la base de muchos estudios presuntivos simples utilizados en la hemofilia.
De no corregir, se sospecha la presencia de un inhibidor dirigido contra algún factor que interviene en la vía intrínseca. Para descartar tal situación, antes de orientar el estudio hacia la búsqueda del inhibidor (diluciones TTPA), se recomienda que la mezcla del plasma del paciente con el plasma normal para determinar el TTPA sea incubado por 1 a 2 horas a 37ºC.
Las proteínas de FVIII:C y FIX:C se determinan mediante ensayos inmunológicos del antígeno (Ag) del FVIII y FIX (ELISA). Tienen la capacidad de detectar moléculas normales o anormales del factor afectado. Si el nivel de Ag del factor es normal y la actividad coagulante esta disminuida, el paciente tiene una molécula de factor disfuncional (hemofilia Ag-positiva), o lo que también se ha denominado material de reacción cruzada positiva (MRC positiva). Para otros pacientes, tanto el Ag como la actividad son indetectables, y se denomina hemofilia Ag negativo o bien MRC negativo.
Por último, la búsqueda de inhibidores contra el factor afectado se lleva a cabo por el método de las unidades Bethesda, descrito por Kasper.(2)
El pronóstico de un accidente hemorrágico en la hemofilia depende de su localización. Es curioso observar que el dolor que acompaña a las hemartrosis cede al desaparecer la hemorragia.
El pronóstico a largo plazo de la hemofilia guarda relación con la frecuencia de accidentes hemorrágicos que se producen, lo que produce sus secuelas y la cantidad de factor que se repone. El pronóstico se complica con la aparición en el paciente de enfermedades transmitidas por la sangre, como la hepatitis (B o C) o el VIH/sida y la aparición de anticuerpos inhibidores.
En el tratamiento de la hemofilia deben tenerse en cuenta cinco circunstancias(1):
Los tratamientos disponibles actualmente son(2):
La enfermedad de von Willebrand (VWD) se transmite en forma autosómica dominante; es el desorden hemorrágico heredado más común. Es causado por la disminución en la cantidad del factor de von Willebrand (VWF) o por la presencia de un VWF cualitativamente anormal en la circulación. De forma poco común, la enfermedad de von Willebrand puede ser un trastorno adquirido.
Las manifestaciones de la enfermedad son sangrados cutáneos mucosos (epistaxis, sangrado de las encías, sangrado de otras mucosas, equimosis, sangrado en procedimientos dentales, etc.).
Su diagnóstico depende por completo de las pruebas en el laboratorio de coagulación y su clasificación exige estudios especiales (como la determinación de los multímeros del VWF). Es importante clasificar el tipo ya que esto tiene importancia para elegir el tratamiento.
El tratamiento en la mayoría de las veces es con desmopresina, solo en los casos más severos se reemplaza el factor.
Causa sangrado significativo en aproximadamente 1 de cada 1000 sujetos aunque su prevalencia ha sido estimada entre 1% hasta 1 en 1000. Afecta a ambos sexos por igual pero hay más mujeres diagnosticadas probablemente por el sangrado excesivo en la población femenina en edad reproductiva. No muestra preferencias por ninguna raza o zona geográfica específica.
La enfermedad de von Willebrand tipo 1, con una disminución leve a moderada de un VWF normal, constituye el 65 al 80% de los casos; el tipo 2 que agrupa a aquellos con VWF funcionalmente anormal, se presenta en el 20 al 35% de los casos y el tipo 3, con ausencia completa del VWF, afecta alrededor de 1 por millón de habitantes.(5)
El gen del VWF se localiza en el brazo corto del cromosoma 12 y está formado por 52 exones. Existe un pseudogen con replicación parcial en el cromosoma 22, que entorpece el análisis molecular. El exón 28 codifica sitios esenciales y es la región que presenta más mutaciones.
El gen del VWF codifica la síntesis de un pre-pro-VWF de 2813 aminoácidos. Esta proteína sufre importantes modificaciones postraduccionales. Primero la remoción del péptido señal, de 22 aminoácidos, luego la dimerización del pro-VWF a través de puentes disulfuro. Los dímeros son transportados desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi donde se forman los multímeros. El propéptido (VWFpp) es liberado dando lugar al VWF maduro. Tanto el VWF como el VWFpp son liberados al plasma en relación 1:1. Después de la multimerización, el VWF es almacenado en los cuerpos de Weibel Palade de las células endoteliales y en los gránulos alfa de las plaquetas, de donde puede ser liberado por diversos estímulos.
Figura 6. Representación del gen, el transcrito y la proteína del factor de von Willebrand. (6)
El VWF almacenado, así como el recién liberado, tienen formas multiméricas extragrandes que son muy reactivas y se unen a la GpIb. El VWF liberado es clivado por una metaloproteasa, ADMTS13, en el dominio A2. Hay dos tipos de secreción del VWF desde las células endoteliales: 1) constitutiva y 2) regulada. Cuando aumenta el nivel del VWF plasmático, también aumenta el factor VIII pero no se sabe si esta asociación se produce dentro o fuera de la célula endotelial.
El VWF tiene una vida media de 8 a 12 horas y el propéptido 2 a 3 horas. El grupo sanguíneo 0 favorecería la depuración del VWF; los portadores del grupo 0 tiene niveles 20 a 30% menores de VWF.
Los síntomas más frecuentes son sangrado mucocutáneo excesivo, como epistaxis, equimosis fáciles, sangrado post extracción dentaria o post cirugías y menorragia en las mujeres. Los desafíos quirúrgicos más importantes que ponen de manifiesto la tendencia hemorrágica son la amigdalectomía, adenoidectomía, cirugía de nariz, cirugía de mama, de cuello uterino y las cesáreas. El sangrado puede ser inmediato pero a veces es demorado, como en los trastornos fibrinolíticos. Las hemartrosis son excepcionales, salvo en el VWD tipo 3.
El sangrado es generalmente leve a moderado en el VWD tipo 1 y suele ser más severo en los 2A, 2B Y 2M. No hay una correlación clara entre los síntomas y los niveles del VWF.
Existen tres tipos diferentes: VWD1, VWD2, VWD3. La VWD2 a su vez se divide en cuatro subtipos lo que hace un total de seis tipos de la enfermedad de von Willebrand. La VWD1 y VWD3 presentan deficiencias cuantitativas ya sea parcial (tipo 1) o total (tipo 3) y la VWD2A, 2B, 2M y 2N presentan deficiencias cualitativas. (5,6)
Esta es la forma más común de la enfermedad de von Willebrand y representa cerca del 80% de todos los casos. Se trata de un defecto cuantitativo. Su transmisión es autosómica dominante con expresión variable y penetración incompleta (defecto heterocigoto). Se caracteriza por una reducción de leve a moderada (0.45-0.05 U/ml) en los niveles plasmáticos de la concentración del antígeno del FVW (VWF: Ag) y del cofactor ristocetina (VWF:RCo). El VWF es normal desde el punto de vista funcional, al igual que el rango de multímeros de VWF plasmático, mientras que el nivel plasmático de FVIII:C se reduce en proporción al nivel de VWF.
Los síntomas varían de manera considerable en las familias e incluso en el mismo paciente con el tiempo. Los problemas hemorrágicos más frecuentes son epistaxis (60%), formación fácil de equimosis y hematomas (40%), menorragia (35%), hemorragia gingival (35%) y hemorragia gastrointestinal (10%). Durante el embarazo, los niveles de actividad del factor VIII y el cofactor de ristocetina suelen elevarse por encima del 50%.
Los estudios moleculares indican que además de las mutaciones en el gen del VWF y del grupo sanguíneo ABO, alteraciones en otros genes pueden influir en la disminución leve del VWF, como los involucrados en la regulación de los niveles plasmáticos del VWF y del FVIII. Si bien parece haber muchas mutaciones diferentes causantes de la enfermedad tipo 1, por lo menos una, la mutación que origina la sustitución de tirosina por cisteína en el codón 1584, se encuentra en el 10-20% de los pacientes en EE. UU. y Europa.
La actual clasificación de la enfermedad de von Willebrand reconoce 4 formas cualitativas distintas del padecimiento: los subtipos 2A, 2B, 2M, y 2N.
Este padecimiento se caracteriza por pérdida de la función del VWF dependiente de las plaquetas debido a la ausencia de formas con alto peso molecular de la proteína. Existe ya sea por una incapacidad biosintética para producir estos multímeros o porque estos producidos, segregados y subsiguientemente degradados de manera prematura en el plasma.
La característica típica de la enfermedad tipo 2A es una relación entre el VWF:RCo y el VWF:Ag (< 0.6), con ausencia de multímeros de VWF de alto peso molecular y afectación de la capacidad de aglutinación plaquetaria inducida por la RIPA (agregación plaquetaria inducida por ristocetina). Las mutaciones sustitutivas que causan la enfermedad tipo 2A se han ubicado en los dominios D2, D3, A1, A2 y C terminal del gen del VWF.
Este subtipo de la enfermedad de von Willebrand representa un clásico rasgo genético de ganancia de función. El trastorno es el resultado de una variedad de mutaciones sustitutivas dominantes en la región de unión de la GpIb en el dominio A1 del VWF. Estas mutaciones incrementan la capacidad de adherencia del VWF a este receptor plaquetario y producen interacciones espontáneas entre VWF y las plaquetas en el torrente sanguíneo, un fenómeno que no ocurre con el VWF normal. En las muestras de sangre, esta interacción puede observarse como acumulación de las plaquetas y esta misma anormalidad con frecuencia produce trombocitopenia crónica leve. En otras pruebas, la relación entre VWF:RCo y VWF:Ag a menudo será < 0.6, con un déficit de multímeros de VWF de alto peso molecular en el plasma porque estos se han ligado a las plaquetas. Otra prueba importante para confirmar la presencia del tipo 2B de la enfermedad es la demostración del incremento en la capacidad de aglutinación plaquetaria inducida por la RIPA; se detecta por la agregación plaquetaria a bajas concentraciones de ristocetina < 0.6 mg/ml.
Este conjunto de hallazgos clínicos y de laboratorio también pueden observarse en un trastorno plaquetario hereditario poco común, la pseudoenfermedad de von Willebrand o enfermedad de von Willebrand tipo plaquetario. En este rasgo hereditario dominante, las mutaciones sustitutivas de ganancia de función se encuentran en el gen de la GP plaquetaria Ib y causan incremento en la afinidad de adhesión al dominio A1 del VWF. Para diferenciar el tipo 2B de la enfermedad de von Willebrand del tipo plaquetario de la misma se necesitan pruebas de aglutinación inducida por ristocetina a plaquetas lavadas del paciente y mezcladas con plasma normal (que mostrará una mayor reactividad en el caso de enfermedad de von Willebrand tipo plaquetario, pero no en el tipo 2B), o realizar el análisis de los genes del VWF y de la GpIb.
Este subtipo se caracteriza por la pérdida de función, equivalente al tipo 2B de la enfermedad. La mayoría de las mutaciones sustitutivas que causan el tipo 2M de la enfermedad de von Willebrand también han sido localizadas en el domino A1 del VWF. En la enfermedad tipo 2M, la relación entre el VWF:RCo y el VWF:Ag también es < 0.6, pero las características que la diferencian del tipo 2B incluyen la ausencia de acumulación de plaquetas (y por ende de trombocitopenia) y la presencia de un patrón normal de multímeros en el plasma.
Esta última forma mutante cualitativa de la enfermedad de von Willebrand es diferente de todas las anteriores en varios aspectos. Su patrón de herencia es autosómico recesivo y frecuentemente la única anormalidad de laboratorio es un nivel plasmático reducido de FVIII (por lo general entre 0.10 y 0.40 U/ml). La enfermedad de von Willebrand tipo 2N constituye uno de los diagnósticos diferenciales de un nivel aislado, de leve a moderadamente bajo de FVIII.
Los pacientes pueden ser homocigotos para mutaciones de sustitución o heterocigotos compuestos para 2 mutaciones diferentes. También pueden tener mutaciones en el sitio de unión o una mutación nula. Cerca de 20 mutaciones han sido descritas. La mayoría de ellas se localizan entre los exones 18 y 20, que afectan el dominio de unión al FVIII. Se han descrito otras mutaciones en los exones 17 y del 21 al 27 que están fuera del sitio de unión al FVIII, y también son responsables de la disminución de la capacidad de unión entre VWF y FVIII. La mutación R854Q es la más frecuentemente reportada.
El trastorno es autosómico recesivo y la mayoría de los padres de pacientes con enfermedad tipo 3 muestran pocos, si no es que nulos, síntomas hemorrágicos; sin embargo, en los individuos afectados es la forma más severa de la enfermedad.
En la enfermedad tipo 3, los niveles de VWF:Ag y de VWF:RCo siempre son < 0.05 U/ml, y con frecuencia indetectables. El nivel plasmático de FVIII:C se reduce a entre 0.01 y 0.10 U/ml. Por lo general no hay multímeros plasmáticos. Estos pacientes manifiestan hemorragias mucocutáneas recurrentes graves, así como hemorragias frecuentes musculoesqueléticas, y en tejidos blandos. Con el transcurso del tiempo, si el tratamiento no es adecuado, se presenta daño musculoesquelético crónico y los pacientes de edad mediana podrían requerir cirugía de reemplazo articular.
|
Tipo |
Herencia |
Actividad factor VIII |
VWF:Ag |
VWF:RCo |
VWF:RCo/VWF:Ag |
RIPA |
Multímeros |
|
1 |
Dominante |
Disminuido |
Disminuido |
Disminuido |
> 0,6 |
Dismi-nuido o normal |
Normales |
|
2A |
Dominante |
Disminuido a normal |
Disminuido |
Ligeramente disminuido |
< 0,6 |
Dismi-nuido |
APM ausentes y PMI disminuidos |
|
2B |
Dominante |
Disminuido a normal |
Disminuido |
Ligeramente disminuido |
< 0,6 |
Aumen-tado |
APM ausentes |
|
2M |
Dominante |
Disminuido de manera variable |
Disminuido |
Ligeramente disminuido |
< 0,6 |
Dismi-nuido |
Presentes |
|
2N |
Recesiva |
Disminuido |
Disminuido o normal |
Disminuido o normal |
> 0,6 |
Normal |
Presentes |
|
3 |
Recesiva |
Muy disminuido |
Muy disminuido |
Ligeramente disminuido |
- |
Ausente |
Ausentes |
Tabla 1. Pruebas de laboratorio químico hematológico y herencia de los tipos de la enfermedad de von Willebrand. Leyenda: APM: multímeros de alto peso molecular. PMI: multímeros de peso molecular intermedio. RIPA: aglutinación de plasma rico en plaquetas con ristocetina.
Según Federici (7) se necesitan tres criterios para realizar un diagnóstico correcto de VWD:
Ante la sospecha clínica, se deben solicitar las pruebas de laboratorio que nos van a permitir arribar a un diagnóstico. En primer lugar llevaremos a cabo pruebas básicas que incluyen el recuento de plaquetas, el tiempo de sangrado, el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activada y el tiempo de trombina. En segundo lugar llevaremos a cabo pruebas específicas que a su vez las podemos dividir en pruebas de primer nivel y de segundo nivel:
Los objetivos del tratamiento consisten en corregir la deficiencia de VWF y acortar o corregir el tiempo de sangrado.
Existen recomendaciones estándar para guiar el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand aunque el tratamiento depende del tipo de VWD.
Los tratamientos actuales son:
Es un análogo sintético de la vasopresina que incrementa, de 2 a 5 veces, la liberación por parte de las células endoteliales de FVW, aumento de los niveles de FVIII y la actividad del cofactor de ristocetina. Su efecto es de corta duración, estimándose entre 6-8 horas.
Se puede administrar por vía intravenosa o intranasal siendo la dosis usual 0,3 μg/kg en 100 ml de solución salina durante 30 a 45 minutos en el primer caso o entre 150-300 μg en función del peso en el segundo caso. El control de la respuesta a la desmopresina se realiza a través de VWF:RCo y FVIII a la hora de su administración. (9)
Casi el 80% de los pacientes de VWD1 presentan excelentes respuestas a la desmopresina pero pocos pacientes del tipo 2 y casi ninguno del tipo 3 responden de manera adecuada. Por ello, la desmopresina se utiliza de manera regular en pacientes con VWD1 para tratar hemorragias de leves a moderadas y profilaxis antes de cirugía.
Los efectos adversos incluyen vasodilatación cutánea leve, que conduce a enrojecimiento facial, hormigueo, calor y cefaleas, hiponatremia dilucional, sobre todo en niños y trombosis arterial.
A los pacientes que no responden a la desmopresina, VWD3 y VWD2B se les puede tratar con concentrados de factor VIII que contienen VWF, con virus inactivados. Se prefieren los preparados cuya ratio en VWF/VIII es aproximadamente uno.
En esencia, el tratamiento de reemplazo es empírico, y tiene el objetivo inicial de normalizar las concentraciones de factor VIII y acortar o normalizar el tiempo de sangrado. En caso de que la hemorragia clínica continúe, se debe administrar reemplazo adicional y se debe evaluar al paciente en busca de otras causas de sangrado.
Son el tratamiento de elección en la profilaxis de la cirugía mayor en enfermos moderados y graves y en casos de hemorragia intensa. Las dosis recomendadas son (10):
La protrombina o factor II de la coagulación es un factor de síntesis hepática y dependiente de vitamina K.
La deficiencia congénita de la protrombina es una trastorno raro de la coagulación, su prevalencia oscila en 1:2.000.000. Se hereda de manera autosómica recesiva y el gen responsable de su codificación se encuentra en el cromosoma 11. Según Lancellotti treinta y nueve mutaciones diferentes se han descrito hasta la fecha.
Se distinguen dos fenotipos diferentes: hipoprotrombinemia, caracterizada por niveles muy bajos de protrombina, y disprotrombinemia caracterizada por niveles normales o próximos a la normalidad.(11)
La deficiencia adquirida del factor II puede producirse por deficiencias de vitamina K, enfermedad hepática o consumo de ciertos fármacos como son los anticoagulantes.
Los signos típicos incluyen epistaxis, menorragia, hemorragia en la cavidad bucal, sangrado en los tejidos blandos, fácil aparición de hematomas, sangrado de las mucosas, sangrado prolongado después de una extracción dental, trauma o cirugía y hemartrosis. La gravedad de las manifestaciones hemorrágicas está correlacionada con el nivel de protrombina.
El diagnóstico se basa en el alargamiento del TTPA y el TP y en la disminución de los niveles de protrombina funcional. El TT es normal.
Tanto los ensayos funcionales como los antigénicos son necesarios para identificar a disprotrombinemia. Los estudios inmunoelectroforéticos pueden demostrar algunas formas de disprotrombinemia.
El diagnóstico diferencial incluye la deficiencia hereditaria de los factores V o X, la deficiencia adquirida de los factores dependientes de vitamina K o el anticoagulante lúpico.
El tratamiento se basa en la transfusión de concentrados complejos con protrombina o de plasma fresco congelado. La vida media biológica de la protrombina es de 3 días, y un solo tratamiento para un episodio de sangrado puede resultar suficiente.
El concentrado tiene como inconveniente el riesgo de transmisión de virus no inactivados por el tratamiento con solvente detergente, nanofiltración o ambos e inducción de coagulación intravascular.
El plasma fresco y congelado también porta un riesgo de transmisión de agentes infecciosos. El tratamiento con solvente detergente del plasma en reserva disminuye este riesgo, sin embargo, los virus que no son inactivados en el origen del plasma de reserva pueden aún llegar a transmitirse. (12)libro Williams 617-618)
El déficit del factor VII es una enfermedad hemorrágica rara, provocada por la disminución o ausencia de este factor de la coagulación. Dicho factor es una glicoproteína de síntesis hepática y dependiente de la vitamina K.
Se transmite de manera autosómica recesiva y la prevalencia se estima alrededor de 1/300 000. El gen responsable de su codificación se encuentra en el cromosoma 13.
La deficiencia del factor VII también puede deberse a otra afección o al uso de ciertos medicamentos llamándose entonces deficiencia del factor VII adquirida. Las causas son la falta de vitamina k, enfermedad hepática grave o el uso de medicamentos que impiden la coagulación como es por ejemplo la warfarina. (13)
El diagnóstico se confirma cuando los niveles de FVII circulante se encuentran por debajo de lo normal (valores de referencia entre 70 y 140%). Además el TP se encuentra alargado y el TTPA y tiempo de hemorragia son normales.
El diagnóstico diferencial incluye insuficiencia hepatocelular, hipo o avitaminosis K, déficit de FVIII adquirido asociado a sepsis grave y raramente, a la presencia de autoanticuerpos anti-FVII.
Los tratamientos disponibles para la deficiencia de factor VII incluyen concentrado de factor VIIa recombinante (FVIIa), concentrado de factor VII, concentrado de complejo de protrombina (CCP) que contenga factor VII y plasma fresco congelado (PFC).
Los periodos menstruales abundantes en mujeres con deficiencia de factor VII pueden controlarse con anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos (DIU), o fármacos antifibrinolíticos. (14)
El factor X de la coagulación es de síntesis hepática y dependiente de vitamina K. Interviene tanto en la vía intrínseca como en la vía extrínseca de la coagulación y es la primera enzima de la vía común.
El déficit congénito del factor X es debido a una reducción de la actividad y/o del antígeno del factor X. Se transmite de manera autosómica recesiva por lo que afecta por igual a mujeres y hombres y el gen responsable se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13. La prevalencia se estima en 1/500.000.
La deficiencia del factor X también puede deberse a otra afección o al uso de medicamentos, llamándose entonces deficiencia del factor X adquirida. Puede ser causada por enfermedad hepática grave, amiloidosis, falta de vitamina K o uso de fármacos anticoagulantes.
Cuanto menor sea la concentración de factor X en la sangre, mayor será la frecuencia y/o gravedad de los síntomas.
Los pacientes pueden experimentar hemorragias graves del cordón umbilical, epistaxis recurrentes, hemorragias de los tejidos blandos, menorragia, hematuria, fácil aparición de moratones, hemartrosis y sangrado excesivo durante o después de una cirugía, parto o trauma.
Según Karabel los síntomas más frecuentes son la facilidad para la aparición de moratones (53%) y la epistaxis (53%). (15)
El diagnóstico se basa en la prolongación de TP, TTPA y el tiempo en presencia del veneno de la víbora Rusell (TVVR). Además presentan una disminución en el nivel de FX.
El diagnóstico diferencial incluye los déficits de factores II, V, VII, VIII, IX, XI, XIII o los déficits adquiridos de FX.
Los tratamientos disponibles para la deficiencia de factor X incluyen concentrado de complejo de protrombina (CCP) que contenga factor X y plasma fresco congelado (PFC).
Los periodos menstruales abundantes en mujeres con deficiencia de factor X pueden controlarse con anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos (DIU) o fármacos antifibrinolíticos. (16)
Es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente en el que existe deficiencia de protrombina (factor II) y de los factores VII, IX y X. También puede haber deficiencias de las proteínas C y S.
Se cree que dicho trastorno se produce por mutaciones en los genes que codifican para la gamma-glutamil carboxilasa o para el complejo vitamina K 2,3 epóxido reductasa. Dichas proteínas son necesarias para la gamma-carboxilación, necesaria para que las proteínas hemostáticas desarrollen su función.
Los síntomas varían de leves a graves, iniciándose la sintomatología en los casos más graves en el periodo neonatal. Los síntomas hemorrágicos afectan a piel y mucosas y se pueden producir tanto tras una intervención quirúrgica como de manera espontánea. Habitualmente también presentan anomalías esqueléticas y del desarrollo.
El diagnóstico es complicado y sólo debe considerarse tras excluir las formas adquiridas de la enfermedad como son una malabsorción intestinal de vitamina K, cirrosis hepática, presencia de autoanticuerpos (hemofilia adquirida, autoanticuerpos contra el factor VII) o déficit aislados de los factores de coagulación II, VII, IX o X.
El diagnóstico debe sospecharse en el contexto de una paciente con sangrado excesivo en comparación con la magnitud de la disminución de los distintos factores de la coagulación, y se confirma con análisis molecular.
El tratamiento se basa en la administración de vitamina K (oral o intravenosa). En casos de sangrado graves o en intervenciones quirúrgicas puede llegar a necesitarse terapia de reemplazo con plasma fresco congelado. (12)
La deficiencia congénita del factor V es una coagulopatía que se transmite de manera autosómica recesiva y cuya prevalencia es de 1:1.000.000. Los heterocigotos para esta enfermedad suelen ser asintomáticos. El gen responsable está en el brazo largo del cromosoma 1.
La mayor parte del FV circula libre en plasma, sin embargo el 20-25% se almacena en los gránulos alfa de las plaquetas. Dicho factor se sintetiza en el hígado (fracción presente en plasma) o en los megacariocitos (almacena en los gránulos alfa). (17)
Los síntomas de la deficiencia de factor V son generalmente leves. Algunas personas podrían no presentar ningún síntoma. No obstante, los niños con una deficiencia grave de factor V pueden presentar hemorragias a una edad muy temprana. Algunos pacientes han presentado hemorragias en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) en una fase muy temprana de la vida. (18)
Los síntomas más comunes incluyen epistaxis (hemorragia nasal), hematomas, menorragia, hemorragias tras cirugía, parto o trauma.
Otros síntomas menos comunes incluyen hemorragias gastrointestinales, musculares, hemartrosis y hemorragias en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal).
El diagnóstico se basa en la prolongación de los tiempos de protrombina (TP) y tromboplastina parcial activada (TTPA) y en el nivel bajo de FV. En ocasiones el tiempo de hemorragia puede estar prolongado.
El diagnóstico diferencial incluye el déficit de factor VIII, el déficit combinado de factores V y VIII, la ausencia de otras enfermedades que disminuyan los niveles de FV como son la coagulación intravascular diseminada (CID) o enfermedades hepáticas y por último la ausencia de anticuerpos frente al FV.
El tratamiento más habitual en aquellas personas con sintomatología por deficiencia del FV es la administración de plasma fresco congelado (PFC) para mantener temporalmente los niveles de FV, ya que no existe un concentrado que contenga exclusivamente FV. En primer lugar se administraría una dosis de carga de 15-20 ml/kg y en segundo lugar dosis diarias de 3-6 ml/kg.
Otra opción son las transfusiones de plaquetas, que contienen el factor V, pero deben reservarse para casos de hemorragias graves o presencia de anticuerpos anti factor V.
Trastorno hemorrágico hereditario provocado por niveles bajos de factor V y VIII. Se hereda de manera autosómica recesiva y su prevalencia se estima entre 1:100.000 y 1:1.000.000.
Se produce en la gran mayoría de los casos por defectos en las vías de secreción de los factores de coagulación V y VIII, las cuales son LAMN1 y MCFD2. LAMN1 codifica para ERGIC-53, una lectina transmembrana, mientras que MCFD2 codifica para una proteína EF-hand. (19)
Los síntomas son en general leves. Se han descrito epistaxis, menorragia, hemorragias cutáneas, hemorragias postquirúrgicas o postparto, hemartrosis y hematomas musculares.
El diagnóstico se basa en la medida de los factores V y VIII (disminución entre 5-20%) y en la detección del alargamiento del TTPA y TP. El tiempo de hemorragia y el recuento de plaquetas son normales.
El diagnóstico diferencial incluye la hemofilia A leve y el déficit parcial del factor V.
En los casos de deficiencia de los factores V y VIII el tratamiento profiláctico normalmente no es necesario, sin embargo, si que sería necesario en casos de hematoma y hemartrosis recurrente.
El tratamiento consiste en la reposición de ambos factores. Mientras que para la reposición del factor V se utiliza plasma fresco congelado, para el factor VIII se utiliza concentrados de dicho factor. También puede utilizarse la desmopresina en casos de sangrado medio. (19)
El déficit congénito de factor XI es un trastorno hereditario de la coagulación, caracterizado por una reducción del nivel y/o de la actividad del FXI que también se conoce como hemofilia C.
Se transmite de modo autosómico recesivo y afecta a mujeres y hombres por igual. El gen responsable de su síntesis se encuentra en el brazo largo del cromosoma 4.
Según Arguelles y Delgado, ésta enfermedad ocurre principalmente en judíos asquenazí descendientes de Europa del Este. En Israel, entre el 6 y el 13% de estos judíos son heterocigotos para la deficiencia de FXI, y del 0,1 al 0,3% son homocigotos. En la población en general se ha estimado una incidencia de deficiencia del FXI en 1:100 000 habitantes. (2)
La mayoría de las personas presenta poca sintomatología. La relación entre la cantidad de FXI en la sangre de una persona tiene poca relación con la gravedad de sus síntomas.
La sintomatología es muy variada siendo los síntomas más comunes las hemorragias anormales durante o después de lesiones, cirugías o parto, epistaxis y menorragia en mujeres. A diferencia de la hemofilia A y B, no son comunes las hemorragias en articulaciones y músculos. (20)
El diagnóstico se basa en un TTPA alargado y en la reducción del nivel de FXI. El nivel de FXI es inferior a 20 IU/dL en caso de déficit grave y varía entre 20-60 IU/dL en caso de déficit parcial.
El diagnóstico diferencial incluye los déficits de los factores II, V, VII, X, VIII, IX, XIII, déficit combinado de factor V y VII, enfermedad de Von Willebrand y trastornos de la función plaquetarIA.
Los tratamientos disponibles son los concentrados purificados de factor XI, plasma fresco congelado (PFC) y fármacos antifibrinolíticos.
El factor XIII, también conocido como estabilizador de la fibrina, es importante en el proceso de la coagulación. Así, es el encargado de transformar la red de fibrina soluble en una malla insoluble que resiste la acción de las enzimas proteolíticas, de manera que se evita su disolución prematura.
El FXIII es de síntesis hepática y se encuentra en forma de tetrámero: dos cadenas A (responsables de la actividad catalítica) y dos cadenas B (responsables del transporte de la A). El gen que codifica la subunidad A se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 y el responsable de la subunidad B e el brazo largo del cromosoma 1. Según Schwartz, la deficiencia del FXIII se debe principalmente a defectos en la subunidad A del factor, con más de cien mutaciones descritas. (21)
La deficiencia del FXIII es un trastorno hemorrágico autosómico recesivo, de manera que afecta por igual a hombres que a mujeres. La prevalencia de las formas homocigotas se estima en alrededor de 1:2.000.000.
Se han descrito formas adquiridas de la enfermedad asociadas a insuficiencia hepática, enfermedad inflamatoria intestinal y leucemia mieloide.
Los síntomas más frecuentes son la hemorragia del cordón umbilical (80%), hemorragia intracraneal (25-30%), hemartrosis (20%), abortos espontáneos recurrentes, hematomas, hemorragia en tejidos blandos, retardo en la cicatrización y epistaxis. (22)
El diagnóstico se basa en la medida cuantitativa de la actividad o del antígeno del FXIII ya que los TTPA, TP, TT y tiempo de hemorragia son normales. Esto es debido a que no hay un defecto en la formación del coagulo, sino en la estabilidad del mismo.
Por ello, otra prueba útil para el diagnóstico es la prueba de solubilidad del coágulo. Cuando existe un déficit de FXIII, la solubilidad del coagulo está aumentada, con disolución del coagulo incluso en minutos, mientras que en un plasma normal el coágulo es estable hasta 24 horas después.
El diagnóstico diferencial incluye principalmente los otros déficits congénitos de factores de la coagulación: fibrinógeno, factores II, V, VII, X, XI, VIII y IX.
El tratamiento de las hemorragias incluye concentrados de factor XIII o plasma fresco congelado (PFC).
La terapia profiláctica con concentrados de FXIII está indicada para prevenir hemorragias recurrentes y graves, como son las hemorragias intracraneales.
El fibrinógeno o factor I de la coagulación es una glicoproteína presente en el plasma y de síntesis hepática. Su concentración plasmática oscila entre 150-350 mg/dL y puede aumentar como reactante de fase aguda.
En cuanto a su modo de acción, el fibrinógeno se transforma en fibrina por acción de la trombina. Por último, la fibrina polimeriza y se estabiliza finalmente por la acción del factor XIII y calcio.
El déficit congénito de fibrinógeno puede ser de tipo cualitativo o cuantitativo. La afibrinogenemia (ausencia total de fibrinógeno) y la hipofibrinogenemia (bajas concentraciones de fibrinógeno) son de tipo cuantitativo, es decir, que la cantidad de fibrinógeno en sangra en anormal. La disfribrinogenemia es un defecto cualitativo en el que el fibrinógeno no funciona de la manera que debiera. Con frecuencia la hipo- y la disfibrinogenemia están combinadas (hipodisfibrinogenemia).
Son trastornos cuantitativos que, dependiendo de la gravedad, puede tratarse de afibrinogenemia o hipofibrinogenemia. En la afibrinogenemia la concentración de fibrinógeno es menor de 20 mg/dL y en la hipofibrinogenemia el nivel es menor de lo normal. (12)
La afibrinogenemia congénita es un trastorno muy poco frecuente con una incidencia estimada en 1:1.000.000. Se hereda como rasgo autosómico recesivo y suele manifestarse de forma temprana en la infancia, frecuentemente en el período neonatal. Los déficits congénitos del fibrinógeno están causados por mutaciones en los genes FGA, FGB o FGG. Los síntomas frecuentes incluyen sangrado del cordón umbilical, epistaxis, sangrado gastrointestinal, hemartrosis, menorragia, sangrados traumáticos y quirúrgicos, hemorragia intracraneal y abortos espontáneos recurrentes en mujeres.
La hipofibrinogenemia se hereda como rasgo autosómico dominante. Suelen ser asintomáticos, sin embargo, pueden sufrir episodios hemorrágicos leves después de un trauma o cirugía. (23)
El diagnóstico se basa en el alargamiento de TP, TTPA y TT, con niveles variables de fibrinógeno de acuerdo al defecto involucrado, medidos por métodos funcionales e inmunológicos. Además algunos enfermos pueden presentar TH prolongado debido a un defecto e la agregación plaquetaria primaria.
El diagnóstico diferencial incluye otros déficits de factores de la coagulación y el déficit adquirido del fibrinógeno (coagulopatía de consumo, insuficiencia hepática). Es posible realizar un diagnóstico prenatal de la afibrinogenemia se las mutaciones causales se han identificado en la familia.
El tratamiento de la afibrinogenemia e hipofibrinogenemia se basa en la terapia de reemplazo con crioprecipitado o de concentrado de fibrinógeno. También se pueden utilizar como tratamiento profiláctico en pacientes con afibrinogenemia y durante el embarazo a fin de prevenir el aborto espontáneo o el parto prematuro.
El crioprecipitado contiene 300 mg de fibrinógeno por unidad. Aproximadamente 50 a 70% del fibrinógeno administrado circula postransfusión, y su vida media biológica es de 3 a 5 días. La dosis inicial recomendada es de 1 unidad de crioprecipitado (300 mg di fibrinógeno) por 5 kg de peso corporal para alcanzar niveles hemostáticos de fibrinógeno.
El concentrado de fibrinógeno se ha de administrar para aumentar las concentraciones plasmáticas en al menos 150 mg/dl. Un gramo de concentrado de fibrinógeno eleva el nivel de fibrinógeno en el plasma en 20 mg/dl. (12) pp 614)
En ambos casos, los pacientes han de recibir un tercio de la dosis de carga inicial diariamente el tiempo que sea necesario para mantener el nivel de fibrinógeno.
La disfribrinogenemia hereditaria es el producto de moléculas de fibrinógeno estructuralmente anormales con propiedades funcionales alteradas.
Las anomalías de fibrinógeno con frecuencia afectan una o más fases de la formación de fibrina (12):
La disfibrinogenemia se hereda como un rasgo autosómico dominante. La mayoría de los pacientes son heterocigotos pero hay algunos homocigotos. La prevalencia es difícil de establecer por el gran número de casos asintomáticos que hay, pero si que se sabe que es el tipo más frecuente de las alteraciones del fibrinógeno congénitas.
La mayoría de los pacientes son asintomáticos (60%). El resto pueden presentar síntomas hemorrágicos (28%) o eventos de trombosis (20%).
El sangrado con frecuencia no es grave, pudiéndose observar epistaxis, menorragia o hemorragia postoperatoria de leve a moderada. Sin embargo, también pueden producirse abortos espontáneos, amiloidosis renal y trombofilia ocasionada por la disfibrinogenemia.
El diagnóstico de la disfibrinogenemia es muy laborioso. Con frecuencia el TTPA, TP y TT están alargados, siendo los más sensibles para su diagnóstico el TT y el tiempo de reptilasa alargados.
Es esencial comparar las concentraciones de fibrinógeno determinadas por métodos diferentes: funcional, inmunitario y químico. El diagnóstico se basa en un nivel anormalmente bajo de fibrinógeno funcional, con un nivel normal por métodos inmunitarios o químicos.
Los pacientes con sangrado o que se someten a cirugía pueden requerir terapia de reemplazo con crioprecipitado o con concentrado de fibrinógeno, al igual que para la afibrinogenemia.
En el caso de tromboembolia, debemos tratar con anticoagulantes. En pacientes con enfermedad tromboembólica que pone en riesgo la vida y que se han de someter a la cirugía, el intercambio de plasma ha mostrado ser eficaz. (12) 615-616).
Las coagulopatías adquiridas se caracterizan por afectar a varios factores de la coagulación, y algunas veces también a la hemostasia primaria. Son secundarias a otras enfermedades, las cuales pueden manifestarse o bien ser la hemorragia la primera manifestación de la enfermedad subyacente. A continuación desarrollamos las coagulopatías adquiridas más frecuentes.
La coagulación intravascular diseminada o coagulopatía por consumo se define como una alteración secundaria a un proceso subyacente, que puede ser aguda o crónica y que se caracteriza por una activación anormal del mecanismo de coagulación, generación de trombina a nivel de la microcirculación, consumo de plaquetas y factores de la coagulación y activación del mecanismo de fibrinólisis que llevan al paciente a un estado crítico en el que coexisten trombosis microvascular y hemorragia clínica.
Puesto que la CID es una alteración siempre secundaria, existe una gran variedad de causas por las que se desencadena. Algunas de ellas son:
El inicio de la CID se puede desencadenar mediante tres mecanismos diferente según sea el sitio del mecanismo hemostático:
El común denominador de los tres mecanismos es la formación en exceso de trombina dentro de los vasos. Esta trombina ataca al fibrinógeno y lo transforma en fibrina, de tal modo que produce el coágulo con el consecuente consumo de factores de la coagulación, el consumo de plaquetas, daño tisular y, al final, la activación del sistema de fibrinólisis.
Al activarse la fibrinólisis, se incrementan los niveles circulantes de plasmina, lo que conlleva una lisis acelerada de los coágulos formados previamente, el incremento de los productos de degradación del fibrinógeno-fibrina y las manifestaciones clínicas secundarias.
La manifestación principal es la hemorragia. El sitio más frecuente de sangrado es la piel y se presenta en forma de petequias, equimosis y hematomas superficiales. Algunas veces sólo se manifiestan por tendencia hemorrágica, es decir, por los sitios de venopunción, al aplicar el manguillo del esfigmomanómetro o torniquetes para la toma de exámenes de laboratorio.
Figura 7. Petequias en las pantorrillas por infección por Neisseria meningitidis. (24)
Además de la hemorragia se presentan los signos y síntomas de la enfermedad desencadenante y pueden encontrarse signos de choque, acidosis metabólica, insuficiencia renal aguda, alteraciones neurológicas y dificultad respiratoria con insuficiencia.
El curso de la enfermedad es rápido y el desenlace es casi letal en un plazo muy corto. La causa más frecuente de muerte es hemorragia en órganos vitales, como el cerebro, los pulmones y otros, junto con los signos clínicos de una insuficiencia multiorgánica de inicio súbito. (1)
El diagnóstico se sustenta en parámetros clínicos y de laboratorio:
Se requieren tres de los criterios mayores o dos de los mayores mas dos de los criterios menores para establecer el diagnóstico de CID.
Además de los criterios de laboratorio mencionados, se pueden encontrar disminución de ATIII, agotamiento de las proteínas C y S, anemia de tipo hemolítico microangiopático, incremento de los fibrinopéptidos A y B y otros de menor importancia.
La International Society on Thrombosis and Hemostasis (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) ha propuesto un sencillo algoritmo de calificación en el que se emplea cifra de plaquetas, PT, dímero D y nivel de fibrinógeno validado de forma prospectiva. (12)
Algoritmo diagnóstico para el diagnóstico de la CID evidente
El tratamiento debe dirigirse a:
La hemofilia A adquirida se manifiesta con un déficit de factor VIII en individuos con hemostasia previamente normal. Es debida a la producción de autoanticuerpos contra el factor VIII. Dichos autoanticuerpos son de naturaleza predominantemente policlonal, de subclase IgG4, aunque también pueden ser de naturaleza monoclonal de tipo IgA e IgM.
La incidencia es de 0,2-1 por un millón de personas al año, aunque debido a la dificultad para su diagnóstico, puede estar infraestimada. La edad de aparición es en torno a los 50 años y afecta a ambos sexos por igual, aunque en un 13% es secundario al embarazo. (12)
Las principales causas que se han identificado son enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal), tras el embarazo y debido a fármacos.
Los pacientes con hemofilia A adquirida con frecuencia presentan sangrado espontáneo y sin historia previa de sangrado, que a menudo es grave y pone en riesgo la vida o a una extremidad. Estos pacientes son mas propensos a presentar diátesis hemorrágica más grave que los pacientes con hemofilia A y un inhibidor.
Los sitios frecuentes de sangrado son los tejidos blandos y las membranas mucosa. En contraste con los pacientes con hemofilia A congénita, las hemartrosis y los sangrados musculares y del sistema nervioso central son muy poco frecuentes.
Los pacientes con hemofilia A adquirida presentan un TTPA prolongado y un TP normal. La presencia de un TTPA prolongado en una mezcla 1:1 entre la del paciente y la de plasma normal establece el diagnóstico de un anticoagulante circulante.
Una vez que la identidad de un inhibidor se ha establecido, su título se determina con el empleo del ensayo Bethesda. El título del inhibidor se define como la dilución del plasma del paciente que produce inhibición de 50% de la actividad del factor VIII y que se expresa como unidades Bethesda por ml (BU/ml). Los inhibidores se clasifican como de título bajo o de título alto cuando los títulos son <5 BU/ml o >5 BU/ml, respectivamente.
El tratamiento encaminado a detener los episodios hemorrágicos se basa en la administración de concentrados de factor VIII o agentes by-pass.
El rango de dosis recomendada de rFVIIa es de 70 a 90 μg/kg repetida cada 2 a 3 horas hasta que la hemostasia se alcance.
La dosis recomendada de concentrado de complejo de protrombina activada (FEIBA) depende del tipo de sangrado según Williams (12):
Por último destacar que, aunque los inhibidores adquiridos puedan remitir de manera espontánea, es recomendable iniciar la terapia inmunosupresora al momento del diagnóstico a fin de erradicar al inhibidor. Se han empleado variedad de agentes inmunosupresores, que incluye la ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, inmunoglobulina intravenosa y rituximab. También se ha empleado la plasmaféresis y la inmunoadsorción del anticuerpo inhibidor. Por último la inducción de tolerancia inmunitaria con el empleo de factor VIII humano se ha utilizado con éxito.
La vitamina K procede de los alimentos ingeridos (VK1) o bien pueden producirla las bacterias del intestino (VK2). Para su absorción se necesita una mucosa gástrica en perfectas condiciones y sales biliares. Una vez absorbida llega al hígado a través de la porta donde se convierte en el hepatocito en forma de epóxido, forma activa que actúa sobre los factores sintetizados por el hígado y les agrega un segundo ácido glutámico en posición gamma, lo cual hace posible de esta manera su fijación a los fosfolípidos de las membranas activadas.
Los factores dependientes de vitamina K son II, VII, IX y X. La síntesis de estos factores se lleva a cabo en dos pasos: primero se produce una cadena polipeptídica en el ribosoma del hepatocito, lo cual es independiente de la vitamina k, y segundo, la segunda carboxilación se agrega al ácido glutámico a través de una carboxilasa, lo cual es dependiente de la vitamina; cuando ésta es deficiente se sintetizan análogos afuncionales de los factores de la coagulación.
El déficit de vitamina K tiene varias causas (1):
Clínicamente, la deficiencia de vitamina K se manifiesta por los datos clínicos de la enfermedad causante de la deficiencia (anticoagulación, litiasis vesicular etc.) y por hemorragia cutánea difusa ocasionalmente profusa. En situaciones más graves pueden aparecer equimosis y hematomas subcutáneos y musculares, junto con hemorragias mucosas, siendo más frecuente en los tratos gastrointestinal y genitourinario.
El diagnóstico se caracteriza por el alargamiento del TTPA, que se corrige con plasma adsorbido normal, y del TP, que se corrige con suero normal envejecido.
Además los estudios para los factores II, VII, IX y X son diagnósticos.
La morfología y recuento plaquetarios son normales al igual que el tiempo de hemorragia.
El tratamiento depende de la presencia o no de hemorragia, el lugar donde se produzca y la sospecha de deficiencia.
Si hay hemorragia profusa (que puede provocar un cuadro de anemia aguda), o bien una hemorragia pequeña pero que afecte los órganos vitales, se administrará plasma fresco. Sin embargo, cuando la hemorragia es leve o no afecta a órganos vitales, puede administrarse vitamina K intravenosa, con resolución casi completa del trastorno en las siguientes 6 horas.
Cuando hay deficiencia notable pero no hemorragia, y se requiere normalizar el trastorno, se administra vitamina K oral si no hay trastorno de la absorción o bien parenteral si lo hay. En estos casos, la administración de 10 mg diarios durante 3 días suele ser suficiente.
Por último, cuando se ha producido una sobredosificación de anticoagulantes orales e interesa neutralizar su efecto sin revertir la anticoagulación, pueden administrarse 1 o 2 mg de vitamina K.
El hígado es el responsable de la síntesis de la mayoría de los factores de la coagulación excepto III, IV, VIII y XIII, por lo que una disfunción o fracaso hepático dará lugar a una coagulopatía de origen multifactorial.
Las alteraciones más frecuentes son por (25):
Los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden presentar púrpura, epistaxis, sangrado gingival, menorragia o ambos.
El sangrado no es habitual pero, puede ser posterior a trauma o procedimientos quirúrgicos, en especial en sitios con alta actividad fibrinolítica, como son la vía urogenital o la mucosa oral.
Los pacientes con hepatitis viral aguda o tóxica con frecuencia desarrollan sangrado anormal sólo en el caso en que la enfermedad sea fulminante.
El diagnóstico de la enfermedad hepática crónica se basa en:
La determinación de los niveles plasmáticos de los factores V, VII y VIII puede ayudar a diferenciar entre la enfermedad hepática (niveles normales o aumentados de factor VIII; disminución de factores V y VII), la deficiencia de vitamina K (disminución de factor VII, factores V y VIII normales) y la CID (todos disminuidos). (12)
La corrección de la coagulación sólo se requiere en caso de sangrado o cuando se ha de realizar algún procedimiento invasivo. Las opciones terapéuticas son: (12)
De acuerdo con los objetivos marcados en el inicio del trabajo, el análisis de investigaciones recientes centradas en coagulopatías congénitas y adquiridas llevado a cabo a lo largo de estas páginas anteriores nos permite establecer las siguientes conclusiones:
Las coagulopatías son un grupo de enfermedades hemorrágicas que afectan a diferentes mecanismos de la coagulación, pudiendo ser hereditarias o adquiridas. Las coagulopatías hereditarias pueden heredarse de manera dominante o recesiva y autosómica o ligada al sexo.
Dentro de las coagulopatías congénitas, la enfermedad de von Willebrand es la más frecuente, seguido de la hemofilia A y B, mientras que de las coagulopatías adquiridas es la CID.
Las manifestaciones clínicas suelen incluir sangrados en diferentes localizaciones. La sintomatología varía en la mayoría de los casos según la gravedad de la enfermedad, sin embargo, algunas caogulopatías son asintomáticas.
El diagnóstico se establece con la ayuda de los datos de laboratorio, la sintomatología y la historia personal y familiar. Los primeros incluyen los tiempos de hemostasia, recuento de plaquetas y hematíes, cuantificación de factores de la coagulación y presencia de inhibidores contra factores entre otros.
Por último, el tratamiento es muy diverso en las diferentes coagulopatías, incluso en personas con la misma enfermedad. El tratamiento varía dependiendo de la gravedad de la enfermedad, el lugar donde se produzca la hemorragia y la respuesta personal a éste.
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