https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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Introducción: Pacientes con cáncer de próstata tratados mediante prostatectomía radical o radioterapia para la enfermedad localizada a menudo desarrollan recurrencia metastásica. Algunos pacientes también pueden mostrar enfermedad metastásica de novo sin procedimientos radicales previos. Aunque el momento de la presentación metastásica es bastante diferente, se supone que todos estos pacientes responden a la castración quirúrgica o médica y, por lo tanto, se ven afectados por una afección que se conoce como cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas o sensible a la castración. Esta etapa de la enfermedad precede al desarrollo del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que se caracteriza por un mal pronóstico y una alta letalidad.
Objetivos: Revisión de la literatura del tratamiento tanto farmacológico, como del tumor primario con radioterapia del cáncer de próstata metastásico hormonosensible.
Evaluar cuál es el mejor tratamiento para este subgrupo de pacientes.
Metodología: Búsqueda de Guías de Práctica Clínica de los últimos 5 años, así como de los estudios comparativos entre los diferentes tratamientos disponibles (docetaxel, abiraterona, enzalutamida entre otros) en PubMed-Medline y Cochrane.
Posteriormente se ha realizado una selección de los estudios, incluyendo tan solo ensayos clínicos prospectivos fase III.
Resultados: La terapia de deprivación androgénica (TDA), ya no es el estándar de tratamiento actual, quedando así reflejado en las guías dela práctica clínica.
El tratamiento con quimioterapia (docetaxel) y los nuevos antiandrógenos (abiraterona, enzalutamida y apalutamida) han demostrado un beneficio significativo de supervivencia global cuando se combinan con TDA en comparación con TDA exclusiva, considerándose un estándar de tratamiento para esta población de pacientes en las guías de la práctica clínica actualizadas. La radioterapia dirigida al tumor primario también es un nuevo estándar de tratamiento en el CPHSm de bajo volumen, necesitándose más estudios para evaluar el papel de la prostatectomía citorreductora.
Actualmente no disponemos de ninguna evidencia científica sobre la secuencia de tratamiento óptima. La elección debería guiarse por el mecanismo de acción del fármaco, la vía de administración, la duración del tratamiento, el perfil de toxicidad y el impacto en la calidad de vida para los pacientes.
Conclusiones: La TDA exclusiva ya no es la primera opción de tratamiento, existiendo múltiples opciones terapéuticas que se pueden asociar a la TDA. Se necesitan más estudios para conocer la secuencia óptima de tratamiento.
Palabras clave: Cáncer de próstata. Sensible a la castración. Docetaxel. Antiandrógenos. Radioterapia.
Introduction: Prostate cancer patients treated by radical prostatectomy or radiation therapy for localized disease often develop metastatic recurrence. Some patients may also show de novo metastatic disease without prior radical procedures. Although the timing of metastatic presentation is different, all of these patients are presumed to respond to surgical or medical castration. These patients have castration-sensitive metastatic prostate cancer. This stage of the disease precedes the development of castration-resistant metastatic prostate cancer, which is characterized by a poor prognosis and high lethality.
Objectives: Review of the literature on pharmacological treatment and radiotherapy of the primary tumor for hormone-sensitive metastatic prostate cancer.
To assess what is the best treatment for this subgroup of patients.
Methodology: Search for Clinical Practice Guidelines from the last 5 years, as well as for comparative studies between the different available treatments (docetaxel, abiraterone, enzalutamide, apalutamide) in PubMed-Medline and Cochrane. Subsequently, a selection of studies has been carried out, including only prospective phase III clinical trials.
Results: Currently, androgen deprivation therapy (ADT) is not the gold standard of treatment, and is reflected in clinical practice guidelines.
Treatment with chemotherapy (docetaxel) and the new antiandrogens (abiraterone, enzalutamide and apalutamide) have shown a significant benefit in overall survival when combined with ADT compared to exclusive ADT, being considered standard of treatment for this patient population in the guidelines of the clinical practice. Radiation therapy to the primary tumor is also a new standard of treatment in low-volume, castration-sensitive metastatic prostate cancer, and more studies are needed to evaluate the role of debulking prostatectomy.
Currently we do not have any scientific evidence on the optimal treatment sequence. The choice should be guided by the mechanism of action of the drug, the route of administration, the duration of treatment, the toxicity profile, and the impact on quality of life for patients.
Conclusions: Exclusive ADT is not the first treatment option, there are multiple therapeutic options that can be associated with ADT. More studies are needed to know the optimal sequence of treatment.
Keywords: Prostate cancer. Sensitive to castration. Docetaxel. Antiandrogens. Radiotherapy.
El cáncer de próstata es la tercera neoplasia más frecuente en hombres a nivel mundial y la primera en los países desarrollados si exceptuamos el cáncer de piel, siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo1,2.
Pacientes tratados mediante prostatectomía radical o radioterapia para la enfermedad localizada a menudo desarrollan recurrencia metastásica después del tratamiento local. Algunos pacientes también pueden mostrar enfermedad metastásica de novo sin procedimientos radicales previos. Aunque el momento de la presentación metastásica es bastante diferente, se supone que todos estos pacientes responden a la castración quirúrgica o médica y, por lo tanto, se ven afectados por una afección que se conoce como cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas o sensible a la castración (CPHSm). Esta etapa de la enfermedad precede al desarrollo del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que se caracteriza por un mal pronóstico y una alta letalidad.
Figura 1: Incidencia de todos los cánceres en España en 2018, ambos sexos, todas las edades 3.
Las regresiones del cáncer de próstata metastásico se documentaron por primera vez en la década de 1940 y se lograron con castración quirúrgica; posteriormente, la terapia de privación androgénica (TDA) se convirtió en el pilar fundamental del tratamiento de estos pacientes 4. Los intentos de mejorar la eficacia o disminuir la carga del tratamiento de la TDA han incluido el uso de antiandrógenos como tratamiento exclusivo, la administración intermitente de la TDA y el uso de un antiandrógeno combinado con medicamentos o castración quirúrgica 5,-7.
Un metaanálisis reveló un aumento en la supervivencia a los 5 años con el uso concurrente de un antiandrógeno no esteroideo en el momento del inicio de la TDA 5. Sin embargo, la resistencia a la TDA ocurre en la mayoría de los pacientes, con el resultado de que la mediana de supervivencia global entre pacientes con cáncer de próstata metastásico es de aproximadamente 3 años.
Todos los datos prospectivos disponibles se basan en la definición de enfermedad metastásica prostática basada en la tomografía computarizada (TC) y la exploración por gammagrafía ósea. La influencia en el tratamiento y el resultado de las pruebas de imagen más nuevas y sensibles aún no se ha evaluado.
El cáncer de próstata metastásico hormonosensible es aquel cáncer de próstata M1, sensible a terapia de privación androgénica (TDA).
La mediana de supervivencia de los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata metastásicos de novo es de aproximadamente 42 meses 10. Sin embargo, la población M1 es heterogénea. Se han sugerido varios factores pronósticos para la supervivencia, incluido el número y la ubicación de las metástasis óseas, la presencia de metástasis viscerales, el grado de ISUP, el estado basal del paciente medido mediante la escala Performance Status (PS) y el PSA inicial, fosfatasa alcalina, pero solo unos pocos han sido validados 11-14.
Las posibles opciones de tratamiento para el cáncer de próstata metastásicos sensible a TDA han aumentado dramáticamente durante los últimos años.
Clásicamente la terapia de privación androgénica primaria era el “estándar of care” durante más de 50 años 15, sin embargo, actualmente, ya no es la única opción. No existe evidencia de alto nivel a favor de un tipo específico de TDA, ni para orquiectomía ni para un análogo o antagonista de LHRH.
A pesar del hecho de que se han realizado varios ensayos fase 3 aleatorizados y controlados de alta calidad en este contexto, actualmente no hay una comparación directa disponible entre las diferentes estrategias. La potencia inadecuada, la ausencia de planificación previa y el tamaño de muestra pequeño con frecuencia afectan los análisis de subgrupos según el volumen de la enfermedad o el riesgo del paciente. La elección entre TDA exclusiva y TDA combinada con docetaxel, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida o radioterapia para el tumor primario sigue siendo un desafío.
Actualmente, los factores que están relacionados con el tumor, el paciente o los efectos secundarios del medicamento son los que guían estas decisiones clínicas.
La privación de andrógenos se puede lograr suprimiendo la secreción de andrógenos testiculares o inhibiendo la acción de los andrógenos circulantes al nivel de su receptor. Estos dos métodos se pueden combinar para lograr lo que se conoce como bloqueo androgénico completo utilizando los antiandrógenos combinados 16.
El nivel de castración queda definido como la testosterona <50 ng/dl (1.7 nmol/L), que se definió hace más de 40 años cuando las pruebas de testosterona eran menos sensibles. Los métodos actuales han demostrado que el valor medio después de la castración quirúrgica es de 15 ng/dl 17.
Por lo tanto, un nivel más apropiado debe definirse como testosterona <20 ng/dl (1 nmol/l). Esta definición es importante ya que se observan mejores resultados con niveles más bajos de testosterona en comparación con 50 ng/dl 18-20. Sin embargo, el nivel de castración considerado por las autoridades reguladoras y en los ensayos clínicos que abordan la castración en cáncer de próstata sigue siendo el histórico <50 ng / dL (1.7 mmol/l).
La orquiectomía bilateral todavía se considera una modalidad de tratamiento primario para la TDA. Es un procedimiento quirúrgico simple, barato y prácticamente libre de complicaciones. Se realiza fácilmente bajo anestesia local y es la forma más rápida de alcanzar un nivel de castración, que generalmente se alcanza en menos de doce horas. Es irreversible y, por lo tanto, no permite el tratamiento intermitente 21.
El tratamiento con estrógenos produce la supresión de testosterona y no está asociado con la pérdida ósea 22. Los primeros estudios probaron dietilestilboestrol oral en varias dosis. Debido a los efectos secundarios graves, especialmente las complicaciones tromboembólicas, incluso a dosis más bajas, estos medicamentos no se consideran como tratamiento estándar de primera línea 23-25.
Los agonistas de la hormona liberadora de hormona lutenizante (agonistas de la LHRH) de acción prolongada son actualmente las principales formas de TDA. Estos análogos sintéticos de LHRH, se administran como inyecciones de depósito en una base de 1, 2, 3, 6 meses o anualmente. La primera inyección induce una transición en la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) que conduce al fenómeno de "aumento de testosterona" o "efecto flare", que comienza dos o tres días después de la administración y dura aproximadamente una semana.
Esto puede conducir a efectos secundarios como aumento del dolor óseo, obstrucción aguda de la salida de la orina de la vejiga, insuficiencia renal obstructiva, compresión de la médula espinal y muerte cardiovascular debido al estado de hipercoagulación 26. Los pacientes en riesgo suelen ser aquellos con enfermedad ósea de alto volumen, sintomática.
La terapia concomitante con un antiandrógeno disminuye la incidencia del efectos flare pero no elimina completamente el riesgo.
La terapia antiandrogénica generalmente se realiza durante 4 semanas, pero ni el momento ni la duración de la terapia antiandrogénica se basan en estudios de alta calidad. Además, se desconoce el impacto a largo plazo de prevenir el "efecto flare" 27-28. La exposición crónica a los agonistas de LHRH da como resultado la baja regulación de los receptores de LHRH, suprimiendo la secreción de LH y FSH y, por lo tanto, la producción de testosterona. Generalmente se obtiene un nivel de castración tras aproximadamente 2-4 semanas 29. Aunque no existe una comparación directa formal entre los diversos compuestos, son considerado igualmente efectivos 30. No se ha informado ninguna diferencia de supervivencia con la orquiectomía, a pesar de la falta de ensayos de alta calidad 31.
Los diferentes productos tienen diferencias prácticas que deben considerarse a la hora de prescribirlos, incluida la temperatura de almacenamiento, la administración por inyección subcutánea o intramuscular entre otras consideraciones.
Los antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante se unen inmediatamente a los receptores de LHRH, lo que conduce a una disminución rápida de los niveles de LH, FSH y testosterona sin ningún efectos flare. La desventaja práctica de estos compuestos es la falta de una formulación de depósito de acción prolongada con, hasta ahora, solo formulaciones mensuales disponibles.
El degarelix es un antagonista de la LHRH. La dosis estándar es de 240 mg en el primer mes, seguida de inyecciones mensuales de 80 mg. La mayoría de los pacientes alcanzan un nivel de castración en aproximadamente tres días 29. Se ha publicado un seguimiento extendido, lo que sugiere una mejor supervivencia libre de progresión bioquímicaen comparación con la leuprorelina mensual 32 . Una revisión sistemática no mostró una diferencia importante entre los agonistas y el degarelix y destacó la escasez de datos sobre el tratamiento después de 12 meses, así como la falta de datos de supervivencia 33. Su superioridad definitiva sobre los análogos de LHRH no está demostrada.
Los antiandrógenos son compuestos orales se clasifican según su estructura química como:
Ambas tipos compiten con los andrógenos a nivel del receptor. Esto conduce a un nivel de testosterona sin cambios o ligeramente elevado. Por el contrario, los antiandrógenos esteroideos tienen propiedades progestacionales que conducen a la inhibición central al cruzar la barrera hematoencefálica.
Los antiandrógenos esteroideos son compuestos sintéticos derivados de la hidroxiprogesterona. Sus principales efectos secundarios farmacológicos son secundarios a la castración (la ginecomastia es bastante rara), mientras que los efectos secundarios no farmacológicos principales son la toxicidad a nivel cardiovascular y la hepatotoxicidad.
El acetato de ciproterona fue el primer antiandrógeno con licencia, pero el menos estudiado. Aún se desconoce su dosis más efectiva como monoterapia. Aunque tiene una vida media relativamente larga (31-41 horas), generalmente se administra en dos o tres dosis fraccionadas de 100 mg cada una. En un ensayo clínico aleatorizado, el acetato de ciproterona mostró una supervivencia global peor en comparación con los análogos de LHRH 34. En otro ensayo clínico de baja potencia que comparó la monoterapia con acetato de ciproterona con flutamida en cáncer de próstata M1b no mostró ninguna diferencia en la supervivencia específica por cáncer ni en la supervivencia global tras una mediana de seguimiento de 8,6 años 35.
Otros estudios de monoterapia con acetato de ciproterona presenan limitaciones metodológicas que impiden conclusiones firmes.
Respecto a los antiandrógenos no esteroideos en monoterapia, no suprime la secreción de testosterona y se afirma que la libido, el rendimiento físico general y la densidad mineral ósea (DMO) se conservan con frecuencia 36.
Los efectos secundarios farmacológicos difieren entre los diferentes fármacos. La bicalutamida muestra un perfil de seguridad y tolerabilidad más favorable que la flutamida y la nilutamida 37. Los tres agentes comparten el potencial de toxicidad hepática (ocasionalmente mortal), que requieren una monitorización regular de las enzimas hepáticas de los pacientes.
La monoterapia con nilutamida no se ha comparado con la castración y no tiene licencia para la monoterapia. Los efectos secundarios directos relacionados con el fármaco son trastornos visuales (es decir, adaptación tardía a la oscuridad), intolerancia al alcohol, náuseas y neumonitis intersticial grave (potencialmente mortal). Por tanto es raro su uso actualmente.
La flutamida es un profármaco, y la vida media del metabolito activo es de 5 a 6 horas, lo que requiere una administración de tres veces al día. La dosis diaria total recomendada es de 750 mg. El efecto secundario farmacológico más frecuente no relacionado con su efecto antiandrogénico es la diarrea.
Por último, respecto a la bicalutamida, la dosis autorizada para su uso es de 50 mg /día y 150 mg para monoterapia. Los efectos secundarios farmacológicos son principalmente ginecomastia (70%) y dolor en las mamas (68%). Sin embargo, la monoterapia con bicalutamida ofrece una clara protección ósea en comparación con los análogos de la LHRH y probablemente los antagonistas de la LHRH 36-37.
Una vez utilizada la TDA, el desarrollo de resistencia a la castración (CPRC) es solo cuestión de tiempo. Se considera que está mediado por dos mecanismos principales superpuestos: mecanismos independientes del receptor de andrógenos (RA) y dependientes del RA. En el CPRC, el nivel de andrógenos intracelulares aumenta en comparación con las células sensibles a los andrógenos, y se ha observado una sobreexpresión de los RA, lo que sugiere un mecanismo de adaptación 38. Esto ha llevado al desarrollo de varios compuestos nuevos dirigidos al andrógeno como son el acetato de abiraterona y la enzalutamida entre otros.
Como ya se ha mencionado, los pacientes con cáncer de próstata localizado tratados con prostatectomía o radioterapia a menudo desarrollan recurrencia metastásica después del tratamiento local. Algunos pacientes también pueden mostrar enfermedad metastásica de novo sin procedimientos radicales previos. Aunque el momento de la presentación metastásica es bastante diferente, se supone que todos estos pacientes responden a la castración quirúrgica o médica y, por lo tanto, se ven afectados por lo que se conoce como cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas (CPHSm)
Esta etapa de la enfermedad precede al desarrollo del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), que se caracteriza por un mal pronóstico y una alta letalidad.
A continuación, desglosaremos las diferentes tratamientos disponibles para los pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible y los estudios actualizados de las nuevas terapias.
Tres revisiones sistemáticas 39-41 y dos metanálisis 42,43. analizaron la eficacia clínica de la terapia de privación androgénica intermitente. Todas estas revisiones incluyeron 8 ensayos clínicos aleatorizados, de los cuales solo tres se realizaron en pacientes con enfermedad exclusivamente M1. Los 5 ensayos restantes incluyeron diferentes grupos de pacientes, principalmente pacientes con recaída y metastásicos localmente avanzados.
Hasta ahora, el SWOG 9346 es el mayor ensayo que aborda la TDA intermitente en pacientes con cáncer de próstata M1b 44. De 3.040 pacientes seleccionados, solo 1.535 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. Esto destaca que, en el mejor de los casos, solo se puede esperar que el 50% de los pacientes con M1b sean candidatos para la TDA, es decir, los mejores respondedores de PSA. Este fue un ensayo de no inferioridad que condujo a resultados no concluyentes, el límite de no inferioridad especificado previamente no se alcanzó, y los resultados no mostraron una inferioridad significativa para ningún brazo de tratamiento. Sin embargo, según este estudio, no se puede descartar por completo la supervivencia inferior con la TDA intermitente.
Otros ensayos no mostraron ninguna diferencia de supervivencia con una HR para la supervivencia global de 1.02 (0.94-1.11) 39.
Estas revisiones y los metanálisis llegaron a la conclusión de que es poco probable una diferencia entre ambos tratamientos. Una revisión reciente de los ensayos fase III disponibles destacó las limitaciones de la mayoría de los ensayos y sugirió una interpretación prudente de los resultados de no inferioridad 45. Ninguno de los ensayos que abordó la TDA intermitente versus la TDA continua en pacientes con M1 mostró un beneficio de supervivencia, pero hubo una tendencia constante hacia una mejor supervivencia global y supervivencia libre de progresión con TDA continua. Sin embargo, la mayoría de estos ensayos fueron ensayos de no inferioridad. En algunas cohortes, el impacto negativo en la función sexual fue menos pronunciado con la TDA intermitente. Existe una tendencia que favorece la TDA intermitente en términos de calidad de vida, especialmente con respecto a los efectos secundarios relacionados con el tratamiento, como los sofocos 46.47.
En conclusión, los resultados son heterogéneos, según la guía europea actualizada en 2020 48, podría ser una opción para pacientes bien informados y de baja carga asintomáticos que por motivos de calidad de vida quieren preservarla tanto como sea posible.
En pacientes sintomáticos, el tratamiento inmediato es obligatorio, sin embargo, todavía existe controversia para pacientes metastásicos asintomáticos debido a la falta de estudios de alta calidad.
Una primera revisión Cochrane que incluyó cuatro ensayos clínicos aleatorizados, los ensayos VACURG I y II, el ensayo MRC y el estudio ECOG 7887 49-50. Estos estudios se realizaron en la era previa al PSA e incluyeron pacientes con cáncer de próstata metastásico o no metastásico avanzado que recibieron TDA inmediata versus diferida 51. No se observó mejoría en la supervivencia específica por cáncer de próstata, aunque la TDA inmediata redujo significativamente la progresión de la enfermedad.
Este análisis de Cochrane se actualizó en 2019 y concluyó que la TDA temprana probablemente retrasa el tiempo de muerte por cualquier causa y el tiempo de muerte por cáncer de próstata 52. Dado que el análisis incluyó solo un número muy limitado de pacientes M1 que no fueron evaluados por separado, el beneficio de la TDA inmediata en este contexto sigue sin estar claro.
Basado en una revisión de Cocrhane, la monoterapia con antiandrógeno no esteroideo es menos efectiva en términos de supervivencia global, progresión clínica e interrupción del tratamiento por efectos secundarios frente a la castración médica con análogos de la LHRH y la orquiectomía 53.
La Guía de la Práctica Clínica NICE, revisada en 2019 54, recomienda ofrecer bicalutamida 150 mg a pacientes con cáncer de próstata metastásico que estén dispuestas a aceptar el impacto adverso sobre la supervivencia global y la ginecomastia con el objetivo de mantener la función sexual, cambiar por TDA con análogos de la LHRH si impotencia sexual con bicalutamida.
El tratamiento clásico para el cáncer de próstata metastásico hormonosensible es la TDA, pero en los últimos años se han publicado diferentes ensayos randomizados fase III, que añaden a la TDA diferentes fármacos (docetaxel, abiraterona, enzalutamida, apalutamida) que han demostrado aumento de supervivencia global sin al menos deterioro en la calidad de vida. Por lo tanto, actualmente, la TDA no es un estándar, considerándose su utilización como tratamiento exclusivo tan solo en pacientes no aptos o que no deseen añadir otro tratamiento 48.
Figura 2: Ensayos clínicos fase III disponibles en CPHSm y ensayos clínicos en marcha con docetaxel, abiraterona, enzalutamide y apalutamida. Elaborado por autores.
Añadir un antiandrógeno no esteroideo a la deprivación androgénica ofrece una pequeña ventaja de supervivencia (<5%) frente a la monoterapia (castración quirúrgica o agonistas de la LHRH) a los 5 años, pero esta ventaja mínima en un subgrupo de pacientes, no compensa con el aumento de los efectos secundarios asociados con el uso a largo plazo de BAC, por lo que su uso no está extendido 55-57.
La Guía Nice de 2019 lo desaconseja como primera línea 54.
El docetaxel es un agente de quimioterapia que promueve y estabiliza el ensamblaje de los microtúbulos, inhibiendo así la división celular mitótica. Este fue el primer fármaco que demostró una mejora en la SG en el cáncer de próstata 58.
El beneficio de agregar docetaxel a la TDA en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible se estableció mediante tres ensayos fase III, el GETUG-AFU 15, el ensayo CHAARTED y el STAMPEDE C (Tabla 2).
El ensayo CHAARTED 59,60 es un ensayo fase III, prospectivo, multicéntrico, publicado en 2015 y 2018.
Entre julio de 2006 hasta diciembre de 2012, un total de 790 pacientes fueron aleatorizados. Diez pacientes no eran elegibles, 7 tenían información incompleta para evaluar la elegibilidad y 6 pacientes en el grupo del docetaxel no comenzaron la terapia asignada.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir TDA exclusiva, frente a una terapia combinada de TDA más docetaxel a una dosis de 75 mg por metro cuadrado de superficie corporal administrada cada 3 semanas durante seis ciclos, con premedicación con 8 mg de dexametasona oral a las 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel. La prednisona diaria no fue requerida.
Previo al desarrollo del ensayo, los pacientes se estratificaron según la edad (<70 años frente a ≥70 años), la puntuación del estado de rendimiento del ECOG (0 o 1 frente a 2), el uso planificado de bloqueo combinado de andrógenos durante más de 30 días (sí frente a no) o agentes aprobados para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en la enfermedad resistente a la castración (ácido zoledrónico o denosumab) (sí versus no). Los pacientes también se estratificaron según la duración de la ADT adyuvante previa (<12 meses frente a ≥12 meses) y, por último, la extensión de las metástasis, dividido en alto y bajo volumen:
Posteriormente, tras la publicación de este ensayo, la enfermedad de alto o bajo volumen quedó definido como un factor pronóstico independiente en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible, siendo utilizado en otros ensayos para medir la eficacia de cada fármaco en estos subgrupos, y que podría ayudar a la toma de decisiones para el tratamiento.
Se requirió que los pacientes tomaran al menos 500 mg de carbonato de calcio oral y al menos 400 UI de vitamina D por día.
Las características de los pacientes fueron (placebo/ docetaxel):
Tras una mediana seguimiento de 54 meses, para la población general, la mediana de supervivencia global (SG) fue de 10.4 meses más larga en el brazo deTDA combinada con docetaxel, 57.6 versus 47.2 meses; HR 0.72; IC del 95%, 0.59 a 0.89; P = 0.0018 (Figura 3)
Un seguimiento más prolongado confirmó que el efecto de docetaxel fue más pronunciado en pacientes con enfermedad de alto volumen. En este subgrupo definido previo a la aleatorización, hubo un beneficio medio de SG de 16.8 meses, la mediana de SG fue de 51.2 versus 34.4 meses; HR 0.63; IC 95%, 0.50 a 0,79; P, 0,001.
Por el contrario, en el subgrupo de bajo volumen, con la misma mediana de seguimiento, no se confirmó un beneficio de supervivencia con docetaxel, mediana de SG de 63.5 meses para el brazo TDA asociado a docetaxel, sin alcanzar mediana de supervivencia en el grupo de TDA exclusiva, HR 1.04; IC 95%, 0.70 a 1.55; P = .86 (Figura 4).
La interacción entre el tratamiento y el volumen de la enfermedad se examinó y mostró heterogeneidad entre pacientes con enfermedad de alto y bajo volumen (P = 0,033). El beneficio del tratamiento con docetaxel se detectó en todos los demás subgrupos analizados y fue similar al análisis inicial.
Figura 3. Supervivencia global (SG) por brazo de tratamiento entre todos los pacientes del ensayo CHAARTED. ADT, terapia de privación de andrógenos; HR, razón de riesgo, OS: Supervivencia global 60.
Figura 4: Estimaciones Kaplan-Meier de la supervivencia global (SG) en el ensayo CHAARTED para (A) Población total de pacientes de alto volumen, (B) Población total de pacientes de bajo volumen, (C) Pacientes metastásicos de alto volumen de novo, (D) Pacientes metastásicos de bajo volumen diagnosticados de novo, (E) pacientes de alto volumen con terapia local previa, (F) pacientes de bajo volumen con terapia local previa 60. HR, razón de riesgo; NR, No resultados.
Respecto a los resultados en calidad de vida, el ensayo CHAARTED publicó sus resultados en 2018 61 (Tablas 2 y 7).
Midieron el efecto en la calidad de vida mediante escalas generadas por el paciente (Patient Reported Outcome Measure, PROM). Las escalas utilizadas fueron el FACT-P, FACT-T y FACIT-F, encontrándose deterioro en algunos dominios específicos (físico y funcional) de las escalas a los 3 meses, sin encontrarse diferencias a los 12 meses.
El 90% de los pacientes completaron la escala FACT-P al inicio del estudio, un 86% a los 3 meses, un 83% a los 6 meses, un 78% a 9 meses y un 77% a los 12 meses. Los pacientes con docetaxel asociado a la TDA informaron una disminución estadísticamente significativa en FACT-P a los 3 meses (P= 0.001), sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el FACT-P entre el inicio del tratamiento y a los 12 meses del mismo (P = 0.38). Las diferencias no excedieron la mínima diferencia clínicamente importante en ningún momento. Los dominios específicos que empeoraron a los 3 meses fueron a nivel físico y funcional.
El ensayo GETUG-AFU 15 fue el primer ensayo clínico que comparó el uso de docetaxel asociado a TDA, frente a TDA exclusiva, publicó sus primeros resultados en 2013, y posteriormente en 2016 62,63.
Es un ensayo clínico fase III, prospectivo, multicéntrico, abierto, que entre el octubre de 2004 diciembre de 2008 aleatorizó a 385 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible a recibir tratamiento de privación androgénica exclusivo, frente a TDA asociado a docetaxel.
Las características de los pacientes fueron:
Todos los pacientes recibieron TDA, que consistió en orquiectomía o agonistas de la LHRH, solos o combinados con antiandrógenos no esteroideos. La TDA se administró de forma indefinida hasta que le paciente presentara efectos tóxicos inaceptables o por petición del propio paciente.
En el grupo que recibió TDA más docetaxel, los pacientes recibieron 75 mg/m² de docetaxel por vía intravenosa en una solución de glucosa al 5% de 250 cm³ en el transcurso de 1h el primer día de cada ciclo de 21 días. El tratamiento con docetaxel continuó hasta nueve ciclos o se interrumpió prematuramente en caso de progresión, efectos tóxicos inaceptables o solicitud de los pacientes. La mediana de ciclos de docetaxel fue 8, un 48% de pacientes cumplió el tratamiento completo.
La premedicación con corticosteroides (8 mg de dexametasona o equivalente) se administró por vía oral la noche anterior a la infusión de docetaxel, el día de la infusión de docetaxel y al día siguiente. Los bifosfonatos se permitieron con el tratamiento de primera línea.
EL objetivo primario del estudio fue la supervivencia global. Los objetivos secundarios fueron la supervivencia libre de progresión bioquímica y la supervivencia libre de progresión radiográfica. Posteriormente, se realizó un análisis retrospectivo en función del volumen tumoral establecido según criterios CHAARTED, según alto y bajo volumen.
Tras una mediana de seguimiento de 83.9 meses (IC 95%, 82.9-84.7) 242 pacientes habían muerto, 127 en el brazo de la TDA y 115 en el brazo de TDA más docetaxel, 147 y 95 en los subgrupos de alto y bajo volumen respectivamente. Las causas de muerte fueron la progresión de la enfermedad en el 82%, otras causas en el 9,5% y desconocidas en el 8,2% de los pacientes.
En la población general, la mediana de SG no fue significativamente diferente entre los dos brazos, 62.1 meses (IC 95%, 49.5-73.7) en el brazo de la TDA más docetaxel y 48.6 meses (IC 95%, 40.9-60.6) en el brazo la TDA, HR: 0,88 (IC 95%, 0,68–1,14), p = 0,3. (Figura 5)
En pacientes con enfermedad de alto volumen según criterios CHAARTED, la mediana de SG fue 4.7 meses más larga en el brazo de TDA más docetaxel, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa, 39.8 meses (IC 95%, 28.0-53.4) versus 35.1 meses (IC 95%, 29.9-43.6), HR: 0,78 (IC 95%, 0,56–1,09]), p = 0,14) (Figura 6).
En pacientes con enfermedad de bajo volumen, no se alcanzó la mediana de SG (NR; IC del 95%, 69.5 – NR) en el brazo de TDA más docetaxel y 83.4 meses (IC 95%, 61.8 – NR) en el brazo TDA, HR: 1.02 (95% CI, 0,67–1,55); p = 0,9 (Figura 7).
Los pacientes con enfermedad metastásica después del fracaso del tratamiento local (28%) tuvieron una mediana de SG significativamente más larga que aquellos con metástasis en el momento del diagnóstico (72%), siendo de 83.1 meses (IC 95%, 68.6-NR) versus 46.5 meses (IC 95%, 40.5 –54,6), HR: 1,57 (IC 95%, 1,09–2,26), p = 0,015). En pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico, la mediana de SG fue 11.1 meses más larga en el grupo de TDA más docetaxel en comparación con el brazo de TDA, sin una diferencia estadísticamente significativa, p = 0.6.
Se produjeron cuatro muertes relacionadas con el tratamiento durante el curso de la quimioterapia en el brazo de TDA más docetaxel, incluidas dos muertes relacionadas con la neutropenia.
Figura 5: Supervivencia global en la población general del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT = TDA= terapia de privación de andrógenos; CI = intervalo de confianza; D = docetaxel; HR = razón de riesgo.
Figura 6: Supervivencia global en pacientes con enfermedad de alto volumen del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT: terapia de privación de andrógenos; CI: intervalo de confianza; D: docetaxel; HR: Hazard Ratio.
Figura 7: Supervivencia global en pacientes con enfermedad de bajo volumen del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT: terapia de privación de andrógenos; CI: intervalo de confianza; D: docetaxel; HR: Hazard Ratio; NR: no alcanzado.
Figura 8: Supervivencia libre de progresión bioquímica para la población general del ensayo GETUG-AFU 15 63. ADT: terapia de privación de andrógenos; bPFS: supervivencia libre de progresión bioquímica; CI: intervalo de confianza; D: docetaxel; HR: Hazard Ratio.
El ensayo GETUG no ha medido sus resultados en calidad de vida mediante escalas validadas. Respecto a la toxicidad (Tabla 1), se informaron 72 eventos adversos graves en el grupo que recibió TDA más docetaxel, de los cuales los más frecuentes fueron neutropenia (21%), neutropenia febril (3%), pruebas de función hepática anormales (2%) y neutropenia asociada a infección (1%).
Hubo cuatro muertes relacionadas con el tratamiento que ocurrieron en el grupo de TDA más docetaxel (dos de las cuales estaban relacionadas con la neutropenia), tras lo cual el comité recomendó el tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos. Después de esta recomendación, no se produjeron más muertes relacionadas con el tratamiento. No se informaron eventos adversos graves en el grupo de TDA exclusiva.
Tabla 1: Toxicidad informada en los primeros 6 meses de tratamiento del ensayo GETUG-AFU 15 62.
El ensayo STAMPEDE es un ensayo controlado aleatorizado que utiliza un diseño de plataforma multibrazo y multietapas 64.
EL estudio incluyó 2962 pacientes con cáncer de próstata que se habían diagnosticado recientemente como metastásico, ganglios positivos o alto riesgo localmente avanzado (con al menos dos de los siguientes: T3/4, Gleason de 8-10 y PSA ≥40 ng/ml); o que habían sido previamente tratados con cirugía radical, radioterapia, o ambas, y hubieran recidivado con características de alto riesgo. Todos los pacientes eran candidatos TDA a largo plazo, no podían haber comenzado más de 12 semanas antes de la aleatorización.
Las características de los pacientes fueron:
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir el tratamiento estándar con TDA exclusiva, TDA asociado a ácido zoledrónico, TDA asociado a docetaxel y un último brazo con TDA asociado a docetaxel y ácido zoledrónico.
Se administró ácido zoledrónico 4 mg durante seis ciclos de 3 semanas, luego 4 veces por semana hasta 2 años, y docetaxel (75 mg / m²) durante seis ciclos de 3 semanas con prednisolona 10 mg al día. No hubo cegamiento a la asignación al tratamiento.
El objetivo primario fue la supervivencia global.
Tras una mediana de seguimiento de 43 meses, hubo 415 muertes en el grupo control. La mediana de supervivencia global (Figura 9) fue de 71 meses solo para el grupo con TDA exclusiva, no se alcanzó la mediana de supervivencia para TDA + ácido zoledrónico, mediana de 81 meses para TDA más docetaxel (P = 0.006), y 76 meses para TDA + ácido zoledrónico más docetaxel (p = 0.022). No hubo evidencia de heterogeneidad en el efecto del tratamiento (para ninguno de los tratamientos) en los subconjuntos especificados previamente.
Se informaron eventos adversos grado 3–5 en un 32% de pacientes que recibieron TDA, 32% de pacientes que recibieron TDA + ácido zoledrónico, un 52% de pacientes que recibieron TDA + docetaxel y un 52% de pacientes que recibieron TDA + ácido zoledrónico + docetaxel.
Figura 9: supervivencia libre de fallos y supervivencia global del ensayo STAMPEDE 64. SIGLAS: SOC: Estándar Of Care (TDA exclusiva). SOC + ZA: TDA + ácido zoledrónico. SOC + Doc: TDA + docetaxel. SOC + ZA + Doc: TDA + ácido zoledrónico + docetaxel.
Un metaanálisis 65 sobre los datos individuales de los pacientes que se incluyeron en estos tres ensayos (CHAARTED, GETG-UG-AFU 15 y STAMPEDE C) (Tabla 2) confirmó el beneficio de supervivencia global obtenido con la combinación de docetaxel más TDA en hombres con cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Presentó una reducción del 23% en el riesgo de muerte, HR: 0,77 (IC del 95%, 0,68 a 0,87); p <0,0001, lo que se tradujo en una mejoría absoluta en la supervivencia global a los 4 años del 9% (IC 95%, 5–14). Reducción del 36% en el riesgo de progresión, HR: 0,64 (IC del 95%, 0,58-0,70); p <0,0001, reducción absoluta de tasa de fracasos bioquímicos del 16% (IC del 95%, 12-19) a los 4 años.
Tabla 2: Resumen ensayos clínicos fase III que comparan docetaxel + TDA frente a TDA exclusiva en cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Elaborado por autores en base a 59-64. ALL COMER: Incluye tanto pacientes con CPHSm de novo, como pacientes con terapias locales previas que desarrollan metástasis durante el seguimiento.
Un metaanálisis reciente 66 de los datos agregados de subgrupos de pacientes de los estudios CHAARTED y GETUG-AFU evaluó la supervivencia global de acuerdo con la carga tumoral metastásica y el tiempo de aparición de metástasis (en el momento del diagnóstico o después del tratamiento local previo).
Los autores identificaron tres subgrupos pronósticos:
El acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos extragonadal que fue aprobado inicialmente para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico 67,68 . Específicamente es un inhibidor de CYP17 (una combinación de inhibición de 17α-hidrolasa y 17,20-liasa). Al bloquear el CYP17, el acetato de abiraterona disminuye significativamente el nivel de testosterona intracelular al suprimir su síntesis a nivel suprarrenal y dentro de las células cancerosas (mecanismo intracrino). Este compuesto debe usarse junto con prednisona/prednisolona para prevenir el hiperaldosteronismo inducido por fármacos.
La adición de abiraterona 1000mg/24h + prednisona 5mg/24h a la TDA ha demostrado mejorar la supervivencia global en dos ensayos fase III en cáncer de próstata metastásico hormonosensible, LATITUDE y STAMPEDE (Tabla 3).
El ensayo LATITUDE 69,71, es un ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, publicado por primera vez en 2017 y posteriormente en 2018 y 2019.
Aleatorizó a 1199 pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a TDA a recibir abiraterona + prednisona 0.5 mg + TDA frente a TDA + placebo.
Al igual que el ensayo CHAARTED, que estratificó a los pacientes en dos subgrupos pronósticos, el ensayo LATITUDE creó dos nuevos subgrupos:
Las características de los pacientes del ensayo LATITUD fueron (placebo/experimental):
Los objetivos primarios del estudio fueron dos, la supervivencia global definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa y la supervivencia libre de progresión radiográfica, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición de la progresión radiográfica.
Previo a la aleatorización de los pacientes, se establecieron subgrupos para el estudio en función de la edad (<65 años frente a ≥65 años frente a ≥75 años), ECOG (0-1 frente a 2), puntuación de Gleason (<8 frente a ≥8), número de lesiones óseas basales (≤10 vs> 10), presencia de enfermedad visceral en la asignación al azar (sí vs no), otros factores pronósticos potenciales iniciales (concentraciones basales de antígeno prostático específico y concentraciones de lactato deshidrogenasa), y región (Asia vs Europa del Este vs Europa occidental vs el resto del mundo). Además, en un análisis post-hoc se valoró la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiográfica en función del volumen de la enfermedad según criterios CHAARTED (alto frente a bajo volumen).
En un análisis preliminar planificado del estudio LATITUDE 69, se realizó tras 406 fallecidos, con una mediana de seguimiento de 30.4 meses, la adición de acetato de abiraterona más prednisona a TDA se asoció con una supervivencia global significativamente más larga en comparación con la del grupo placebo (mediana no alcanzada con la adición de acetato de abiraterona frente a 34.7 meses (IC 95% 33.1 – no alcanzado) con placebo. Además, el tratamiento mostró beneficios clínicos en los resultados informados por el paciente, incluidos los síntomas de dolor y fatiga, y la calidad de vida general relacionada con la salud. Las tasas de hipertensión de grado 3 e hipocalemia fueron más altas en el grupo de abiraterona.
Estos hallazgos llevaron a la recomendación unánime del comité independiente de monitorización de datos y seguridad de que el ensayo no fuera ciego y se permitiera el cruce de los pacientes en el grupo de placebo para recibir abiraterona.
El segundo análisis intermedio 70, se realizó tras 535 fallecidos, con una mediana de seguimiento de 41.4 meses, la supervivencia global actualizada continuó favoreciendo el brazo de la abiraterona + prednisona, HR (IC 95%) 0.638 (0.538-0.758), p <0.0001.
Respecto a la toxicidad de este segundo corte, se produjeron efectos adversos graves en el 27% de los pacientes con abiraterona + prednisona y en el 20% de los pacientes con placebo. La toxicidad Grado 3/4 (abiraterona + prednisona frente a placebo) fueron hipertensión (21% frente a 10%), hepatotoxicidad (8% frente a 3%), hipopotasemia (12% frente a 2%), retención de líquidos (1% frente a 1%) y trastornos cardíacos (4% frente a 1%).
El último análisis se realizó tras 618 pacientes fallecidos 71, tras una mediana de seguimiento de 51.8 meses, 72 pacientes habían cruzado a acetato de abiraterona más tratamiento con prednisona del grupo placebo.
La mediana de supervivencia global continuó siendo mayor en el grupo de acetato de abiraterona más prednisona, 53,3 meses (IC 95% 48,2- no alcanzado) que en el grupo placebo, 36,5 meses (33.5-540), con una HR de 0.66 (IC 95% 0.56-0.78), p <0.0001 (Figura 10).
Figura 10: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en la población. ADT = terapia de privación de andrógenos 71.
La supervivencia global por subgrupos de pacientes (figura 11) mostró una mejora a favor del acetato de abiraterona más prednisona sobre el placebo en la mayoría de los subgrupos de pacientes, excepto aquellos con un estado de rendimiento ECOG 2 y aquellos con un Gleason menor a 8.
Figura 11: Análisis de subgrupos de supervivencia global en la población por intención de tratar. ADT = terapia de privación de andrógenos 71.
De acuerdo con los hallazgos de los análisis provisionales, el tratamiento con acetato de abiraterona más prednisona mejoró significativamente los puntos finales secundarios del tiempo hasta la progresión del dolor, los eventos sintomáticos relacionados con el esqueleto, el inicio de la quimioterapia, la terapia posterior para el cáncer de próstata y la progresión del PSA y la supervivencia secundaria libre de progresión.
Respecto al análisis post-hoc del subgrupo de enfermedades de alto volumen (487 pacientes en el acetato de abiraterona más prednisona y 468 en el grupo placebo), la mediana de supervivencia global fue de 49.7 meses (IC 95% 43.2-55.4) con acetato de abiraterona más prednisona en comparación con 33.3 meses (30.2–36.7) con placebo, con una HR de 0.62 (IC 95% 0.52-0.74, p <0.0001). Destacar, como ya se ha mencionado, pocos pacientes tenían enfermedad de bajo volumen en este estudio (110 pacientes en el grupo de acetato de abiraterona y prednisona y 133 en el grupo placebo) y la mediana de supervivencia global en este subgrupo no se alcanzó en ninguno de los grupos de estudio, ni tampoco la HR fue estadísticamente significativa, HR 0.72 (IC 95% 0.47−1.10, p = 0.1242.
Los eventos adversos Grado 3-4 más comunes fueron hipertensión, 21% en el grupo de acetato de abiraterona más prednisona, 10% en el grupo de placebo y 4% en el grupo cruzado de placebo e hipopotasemia, 12% en el grupo de acetato de abiraterona más prednisona, 2% en el grupo de placebo y 3% en el grupo cruzado de placebo.
Respecto a la calidad de vida del ensayo LATITUDE 72 (Tablas 3 y 7), los datos fueron recogidos por el paciente (PROM) en el día 1 de los ciclos 1-3, mensualmente durante los ciclos 4-13, y luego cada 2 meses hasta el final del tratamiento.
Las escalas utilizadas fueron un cuestionario breve para el dolor mediante el BPI-SF, cuestionario breve de la astenia mediante el BFI, una evaluación funcional mediante el FACT-P y los cuestionarios generales de calidad de vida EuroQol (EQ-5D-5L). Los análisis fueron por intención de tratar.
En resumen, tras una mediana de seguimiento de 31 meses, se encontró un retraso en la progresión de la gravedad del dolor (BPI-SF), mejor FACT-P, lo que conllevó a un retraso en el deterioro físico. No se encontraron cambios en el deterioro funcional, emocional, social y el bienestar familiar con abiraterona + prednisona, frente a placebo.
El ensayo STAMPEDE es un ensayo controlado aleatorizado que utiliza un diseño de plataforma multibrazo y multietapas.
Este brazo G del STAMPEDE 73, aleatorizó a 1917 pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo, localmente avanzado, y cáncer de próstata metastásico hormonosensible a recibir TDA exclusiva, frente a TDA + acetato de abiraterona 1000mg al día + prednisona 5mg al día.
Las características de los pacientes fueron:
El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global.
Tras una mediana de seguimiento fue de 40 meses, hubo 184 fallecimientos en el grupo de combinación en comparación con 262 en el grupo de TDA exclusiva, HR 0,63 (IC 95% 0,52 a 0,76; P <0,001). La HR fue de 0,75 en pacientes con enfermedad no metastásica y de 0,61 en pacientes con enfermedad metastásica (Figura 12).
Hubo 248 eventos de fracaso del tratamiento en el grupo de combinación en comparación con 535 en el grupo de TDA excusiva, HR 0.29 (IC 95%, 0.25 a 0.34; P <0.001). La HR fue de 0.21 en pacientes con enfermedad no metastásica y 0.31 en aquellos con enfermedad metastásica (Figura 12).
Respecto a la toxicidad Grado 3 a 5 ocurrieron en el 47% de los pacientes en el grupo de combinación (con nueve eventos Grado 5) y en el 33% de los pacientes en el grupo de TDA exclusiva (con tres eventos Grado 5).
Figura 12: Kaplan Meier de supervivencia global y supervivencia libre de fallos en todos los pacientes y según el estado metastásico en la aleatorización (población con intención de tratar) 73.
Tabla 3: Ensayos fase III que comparan añadir abiraterona + prednisona en cáncer de próstata metastásico hormonosensible Elaborado por autores en base a 69-73. NR: No resultados, SG: Supervivencia global, HTA: Hipertensión arterial, TDA: Terapia de privación Androgénica.
La enzalutamida es un antiandrógeno de nueva generación, no esteroideo con una mayor afinidad por el receptor androgénico (RA) que la bicalutamida.
Mientras que los antiandrógenos no esteroideos previos todavía permiten la transferencia del RA al núcleo, la enzalutamida también bloquea la transferencia del mismo y, por lo tanto, suprime cualquier posible actividad similar a un agonista.
La enzalutamida está aprobada para el tratamiento del cáner de próstata resistente a la castración metastásico 74-76.
El beneficio de agregar enzalutamida a la TDA para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible ha sido establecido por dos ensayos fase III, ARCHES 77 y ENZAMET 78 (Tabla 4).
El estudio ARCHES, es un ensayo clínico fase III, randomizado, Multicéntrico, doble ciego, que aleatorizó a 1150 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible a recibir TDA exclusiva, frente a recibir TDA asociado a enzalutamida 160mg diarios.
Las características de los pacientes fueron (Placebo/experimental):
El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión radiológica, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión de la enfermedad radiográfica o la muerte (definida como la muerte por cualquier causa dentro de las 24 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio), lo que ocurra primero.
Los objetivos secundarios fueron el tiempo hasta la progresión del PSA, el tiempo hasta el inicio de la nueva terapia antineoplásica (incluidas las terapias citotóxicas y hormonales), la tasa indetectable de PSA, la tasa de respuesta objetiva, el tiempo de deterioro de los síntomas urinarios, la supervivencia global y la calidad de vida entre otros.
Tras una mediana de seguimiento de 14 meses, el riesgo de progresión radiológica o muerte se redujo significativamente con enzalutamida más TDA frente a placebo más TDA, HR 0,39; IC 95%, 0,30 a 0,50; P <0,001; (mediana no alcanzada vs 19,0 meses).
Se informaron mejoras significativas similares en la supervivencia libre de progresión radiológica (Figura 13) en subgrupos preespecificados previos a la aleatorización, como el volumen de la enfermedad y la terapia previa con docetaxel. Enzalutamida más TDA redujo significativamente el riesgo de progresión del PSA, el inicio de una nueva terapia antineoplásica, el primer evento esquelético sintomático, la resistencia a la castración y el riesgo de progresión del dolor.
Figura 13: Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión radiográfica 77.
Respecto a la toxicidad, los eventos adversos ≥ Grado 3 en el 24.3% de los pacientes que recibieron enzalutamida más TDA versus el 25.6% de los pacientes que recibieron placebo más TDA, sin eventos adversos inesperados.
Respecto a la calidad de vida (Tablas 4 y 7), se utilizaron las escalas PROM (generadas por el paciente) BPI-SF, FACT-P, QLQ-PR25. En líneas generales hubo un retraso en la progresión y gravedad del dolor con enzalutamida (BPI-SF). El resto de escalas no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
Por otro lado, el estudio ENZAMET, es un ensayo clínico fase III, randomizado, multicéntrico, abierto, que aleatorizó a 1126 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible, a recibir bloqueo androgénico completo (DA + Antiandrógeno (bicalutamida, nilatumada o flutamida)) +/- docetaxel concurrente, frente a TDA sin antiandrógeno + enzalutamida 160 mg diarios +/- docetaxel concurrente.
La administración de docetaxel fue permitida tras la inscripción de 88 pacientes como factor de estratificación previo a la aleatorización, debido a la evidencia que demostró una mejor supervivencia con este enfoque.
Las características de los pacientes fueron (Placebo/experimental):
El objetivo primario fue la supervivencia global, definido como el intervalo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa o hasta la fecha en que se sabía por última vez que el paciente estaba vivo.
Tras una mediana de seguimiento de 34 meses, la mediana de tiempo de supervivencia global no fue estimable. Un 72% de los pacientes estaban vivos a los 3 años en el brazo el BAC frente al 80% en el brazo de la enzalutamida, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (P=0.002) (Figura 14).
Figura 14: Kaplan-Meier de supervivencia global del ensayo ENZAMET 78.
Este beneficio en supervivencia conseguido con la enzalutamida, parece mayor en aquellos pacientes sin docetaxel, HR 0.53 (IC95% 0.37-0.75), de hecho, no hubo diferencias significativas en SG en los pacientes que se utilizó (Figuras 15 y 16). No obstante, por ser un análisis por subgrupos la potencia estadística disminuye, y el seguimiento es todavía corto, tendríamos que esperar tiempo para responder a esta pregunta con mayor precisión.
Figura 15: Kaplan Meier de supervivencia global con docetaxel (arriba) y sin docetaxel (abajo) 78.
Con respecto al volumen de la enfermedad según criterios CHAARTED, Parece que el efecto es menor en los de alto volumen (Figura 16). De nuevo, poco seguimiento, menor potencia estadística, y el hecho d que esos pacientes tengan más posibilidades de recibir docetaxel (61%) podría interferir en los resultados.
Figura 16: Análisis de supervivencia global por subgrupos definidos previos a la aleatorización del ensayo ENZAMET 78.
Respecto a la calidad de vida (Tablas 4 y 7) del ensayo ENZAMET, no hay datos en la publicación, pero se han comunicado sus resultados en congresos.
Las escalas generadas por el paciente utilizadas (PROM) fueron la EuroQol (EQ-5D-5L), EORTC QLQ-C30 y PR-25. En resumen, no sin cambios en salud y calidad de vida global, encontrando beneficios de supervivencia libre de deterioro a los 3 años.
Tabla 4: Ensayos fase III que comparan añadir enzalutamida a la TDA en cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Elaborado por autores en base a 77,78. SG: Supervivencia globa, SLPr: Supervivencia libre de progresión radiográfica, TDA: Terapia de privación Androgénica, PS: Performance Status, G: Gleason.
La apalutamida es un antiandrógeno no esteroideo novedoso con propiedades similares a la enzalutamida y un mecanismo de acción idéntico.
El beneficio de agregar apalutamida a la TDA para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible ha sido establecido por el estudio TITAN 79 (Tabla).
El estudio TITAN (Tabla 5), publicado en 2019, es un ensayo clínico fase III, randomizado, multicéntrico, doble ciego, que aleatorizó a 1052 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible, a recibir TDA exclusivo, frente a TDA + apalutamida 240mg/24h.
Las características de los pacientes fueron (Placebo/apalutamida):
El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global.
En el primer análisis intermedio, tras una mediana de seguimiento de 22,7 meses, la supervivencia global a 2 años fue del 82% en el grupo de TDA + apalutamida frente al 74% en el grupo de la TDA + placebo, HR 0.67 (95%IC 0.51-0.89; p=0.0053 (Figura 17). Sin diferencias significativas según el volumen de la enfermedad según criterios CHAARTED.
El porcentaje de pacientes con supervivencia libre de progresión radiográfica a los 24 meses fue del 68,2% en el grupo de apalutamida y del 47,5% en el grupo placebo HR 0,48, IC 95% 0.39 a 0.60; P <0,001.
Figura 17: Kaplan-Meier de la supervivencia global y Forest Plot de la supervivencia global según las características basales del paciente del ensayo TITAN 79.
Respecto a la toxicidad, la frecuencia de eventos adversos Grado 3 o 4 fue del 42,2% en el grupo de apalutamida y del 40,8% en el grupo placebo; la erupción fue más común en el grupo de apalutamida.
En relación a la calidad de vida (Tablas 5 y 7), las escalas generadas por el paciente recogidas fueron el BPI-SF, BFI-SF, FACT-P y EuroQoL (EQ-5D-5L). En rangos generales, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
Tabla 5: Resumen único ensayo fase III (TITAN) con apalutamida en cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Elaborado por autores en base a 79.
El papel del tratamiento del tumor primario se reconoce en el cáncer renal metastásico 80. Los ensayos HORRAD 81 y STAMPEDE 82 abordaron la eficacia de esta estrategia en cáncer de próstata metastásico hormonosensible (Tabla 6).
El estudio HORRAD 81, es un ensayo clínico fase III, randomizado, multicéntrico, que aleatorizó a 432 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible a recibir TDA exclusiva, frente a recibir TDA asociado a RT prostática.
Las características de los pacientes fueron (Control/experimental):
El fraccionamiento utilizado en el grupo de la radioterapia prostática, fue de 70 Gy en 35 fracciones de 2 Gy o 57.76 Gy en 19 fracciones de 3.04 Gy.
El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global.
Tras una mediana de seguimiento de 47 meses, la mediana de supervivencia global fue de 45 meses (IC 95%, 40.4-49.6) en el grupo de radioterapia y 43 meses (IC95%: 32.6-53.4) en el grupo control (p = 0,4). No se encontraron diferencias significativas en la supervivencia global, HR 0.90 (IC95%: 0.70-1.14; p = 0,4), (Figura 18).
Figura 18: Kaplan-Meier de la supervivencia global del ensayo HORRAD 81, análisis por intención de tratar. TDA = terapia de privación de andrógenos.
Como se puede apreciar en la figura 19, el subgrupo de menos de 5 metástasis podría tener un beneficio en supervivencia global añadir a la TDA la radioterapia prostática, sin ser estadísticamente significativos estos resultados, por lo que este ensayo planteó la posibilidad de que la supervivencia pudiera mejorar en un subgrupo de pacientes con menos de cinco metástasis óseas, HR: 0,68 (IC del 95%, 0,42-1,10).
No presentaron resultados de toxicidad ni calidad de vida.
Figura 19: Forest Plot de los HR brutos con IC del 95% basados en diferentes covariables 81.
El ensayo STAMPEDE, como ya se ha mencionado en varias ocasiones, es un ensayo controlado aleatorizado que utiliza un diseño de plataforma multibrazo y multietapas.
El brazo H del ensayo STAMPEDE 82, aleatorizó a 2061 pacientes con CPHSm de novo a recibir TDA exclusiva, frente a recibir TDA asociada a RT prostática, con un fraccionamiento de 55Gy/2.75Gy, 20 sesiones diarias o 36Gy/6Gy, haciendo un total de 6 sesiones, una a la semana.
Previo a la randomización, se estratificó la población en alto y bajo volumen según criterios CHAARTED.
Las características de los pacientes fueron (control/experimental):
El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global.
Tras una mediana de seguimiento de 37 meses, la radioterapia mejoró la supervivencia libre de fracaso, HR 0.76 (IC 95% 0.68–0.84; p <0 · 0001) pero no la supervivencia global (0.92, 0.80–1.06; p = 0.451), (Figura 20).
Figura 20: Supervivencia global y supervivencia libre de fallo del brazo H del ensayo STAMPEDE 82. HR = Hazard Ratio.
En el análisis de subgrupos preespecificado según la carga tumoral según criterios CHAARTED (figura 21), se observó un beneficio en supervivencia global en el subgrupo de bajo volumen, HR 0.68 (IC95% 0.52.0.90; P= 0.0098), siendo la supervivencia global a 3 años del 81% con radioterapia frente al 73% con TDA exclusiva.
Figura 21: Efecto del tratamiento sobre la supervivencia global según las categorías enfermedad de alto o bajo volumen, y según los diferentes fraccionamientos de radioterapia del brazo H del ensayo STAMPEDE 82.
Respecto a la toxicidad, la radioterapia fue bien tolerada, con un 5% de eventos adversos G3-4 informados durante la radioterapia y del 4% después de la radioterapia. La proporción que informa al menos un evento adverso grave (≥G3) fue similar en ambos grupos, siendo del 38% en el grupo control y del 39% en el grupo de la radioterapia.
No evaluaron sus resultados en calidad de vida.
En resumen, el tratamiento con radioterapia prostática añadido a la TDA no ha demostrado en términos generales un aumento de supervivencia global en los pacientes con cáncer de próstata metastásicos sensibles a la castración, siendo probable el beneficio en el subgrupo de bajo volumen.
Tabla 6: Ensayos clínicos fase III que comparan la adición de RT prostática a la TDA en cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Elaborado por autores en base a 81,82. BE: Brazo experimental, BC: Brazo Control, HR: Hazard Ratio.
IMAGEN
Tabla 7: Resultados en calidad de vida de todos los ensayos fase III en cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Elaborado por autores en base a 61,63,64,72,73,77-79,81,82.
La darolutamida es un nuevo antiandrógeno no esteroideo que en comparación con los otros nuevos antiandrógenos, presenta propiedades estructuralmente únicas y farmacocinética distinta. En particular, no cruza la barrera hematoencefálica, tiene una alta afinidad por los receptores de andrógenos y una baja afinidad por los receptores GABA, y por lo tanto un menor potencial de interacciones farmacológicas. Ha sido aprobado por la FDA y la EMA.
La darolutamida ha demostrado prolongar la supervivencia global en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración 83. El ensayo ARASENS (NCT02799602) 84, es un ensayo clínico fase III, randomizado, multicéntrico, doble ciego, que evalúa la seguridad y la eficacia de la darolutamida añadida a la TDA y al docetaxel en cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Actualmente, 1303 pacientes con CPHSm se asignan al azar para recibir 300 mg de darolutamida frente a placebo dos veces al día, añadido a la TDA y al docetaxel durante 6 ciclos.
El objetivo principal del estudio es la supervivencia global. La fecha estimada de finalización primaria de este estudio es en agosto de 2022.
El estudio STAMPEDE, como ya se ha mencionado en varias ocasiones, es un ensayo clínico fase III de múltiples brazos y etapas múltiples diseñado para evaluar si la adición de varios tratamientos en el momento del inicio de la TDA mejora la supervivencia global. Este ensayo incluye pacientes con CPHS M0 y M1, y los hombres son asignados al azar a TDA exclusiva o en combinación con varias terapias.
El brazo J del ensayo STAMPEDE 85 está investigando si la adición de enzalutamida más abiraterona a TDA mejora la SG sobre TDA exclusiva. De forma general, 1.800 pacientes que comienzan la TDA a largo plazo serán asignados al azar 1:1 al brazo de control A (actualmente TDA con RT prostática para pacientes N0M0), o al brazo de investigación J. Se planean dos análisis intermedios sobre supervivencia libre de fallas, y se esperan fechas maduras en los próximos años.
En el brazo K de STAMPEDE, aproximadamente 1700 pacientes no diabéticos con CPHSm se asignan al azar para investigar el papel de la metformina en la mitigación de los efectos debilitantes del tratamiento TDA a largo plazo 86. El estándar de atención más metformina se comparará con el estándar de atención actual (brazo de control A).
El brazo L analizará la eficacia clínica y el perfil de efectos secundarios del estradiol transdérmico frente a TDA exclusiva en hombres con CPHSm localmente avanzado 87. El estradiol transdérmico debe evitar las toxicidades asociadas con la deficiencia de estradiol observadas durante la TDA a largo plazo 88.
El ensayo fase III PEACE I (NCT01957436), 1173 pacientes son aleatorizados en cuatro brazos que comparan TDA + docetaxel frente a TDA + docetaxel + acetato de abiraterona frente a TDA + docetaxel + radioterapia prostática frente a TDA + docetaxel + acetato de abiraterona + radioterapia prostática 89.
El objetivo primario del estudio es doble, la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión.
Los pacientes se estratifican de acuerdo con el estado funcional, la extensión de la enfermedad (solo afectación linfática frente a afectación ósea frente a la presencia de metástasis viscerales). Se espera que los resultados de este ensayo proporcionen información importante sobre la mejor estrategia de tratamiento para el CPHSm, esperados para 2030.
El estudio Prostategy (SOGUG-2017-A-IEC(REN)-7), es un ensayo randomiado fase II/III multibrazo y multietapa, en proceso de reclutamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible, con el objetivo de evaluar si la adición de inmunoterapia a quimioterapia y TDA mejora el pronóstico y la supervivencia.
Por el momento los brazos incluidos son TDA + 6 ciclos de Docetaxel como brazo control, y dos brazos experimentales de TDA + Docetaxel + Nivolumab y un tercer brazo de TDA + Ipilimumab alternando con Docetaxel y con Nivolumab.
Las guías de la práctica clínica ya no recomiendan la TDA como tratamiento exclusivo en el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración, incluso lo desaconsejan (Tabla 8).
Respecto al docetaxel asociado a la TDA es considerado un estándar en el CPHSm por las guías europea 48 y la NICE 54 con un fuerte nivel de recomendación (Tablas 8 y 9).
Respecto al acetato de abiraterona más prednisona, la enzalutamida y la apalutamida asociados a la TDA también son considerados un estándar en el CPHSm por la guía europea de 2020 con un fuerte nivel de recomendación, aún no reconocido por la NICE, de no tan reciente actualización (Tabla 8).
Por último, la RT prostática asociada a la TDA tan sólo se recomienda ofrecer a los pacientes con CPHSm de baja carga tumoral según criterios CHAARTED según la guía europea 2020, no siendo recomendado en los pacientes de alto volumen.
Tabla 8: Recomendaciones de la Guía EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG en CPHSm actualizada en 2020 48.
Tabla 9: Recomendaciones de la Guía NICE en CPHSm actualizada en 2019 54.
La falta de comparaciones directas entre todas las nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata metastásico hormonosensible representa un desafío para los científicos y clínicos para elegir el tratamiento más adecuado a cada paciente.
El único análisis directo, aleatorizado y comparativo lo ha realizado el ensayo STAMPEDE 90 que no reveló ninguna diferencia en la supervivencia global y específica por cáncer entre la abiraterona y el docetaxel (Figura 22). En este análisis, los peores eventos adversos fueron similares e incluyeron diferentes toxicidades que eran consistentes con las propiedades conocidas de los medicamentos.
Figura 22: Kaplan Meir de supervivencia global del brazo STAMPEDE en CPHSm que compara abiraterona vs docetaxel 90. OS: Supervivencia global.
No existe ningún otro ensayo clínico que comparen las diferentes opciones terapéuticas que disponemos para el CPHSm, y dado que no se pueden comparar los ensayos clínicos entre sí, por el momento no podemos recomendar ninguno de ellos, siendo todos alternativas adecuadas para esta población de pacientes.
La elección podría guiarse por el mecanismo de acción del fármaco, la vía de administración, la duración del tratamiento, el perfil de toxicidad y el impacto en la calidad de vida. El docetaxel tiene una incidencia importante de supresión mieloide con potencial neutropenia, fatiga y neurotoxicidad. La abiraterona se asocia con efectos secundarios asociados a los mineralocorticoides, que incluyen hipertensión, hipopotasemia y toxicidad hepática. La enzalutamida frecuentemente causa fatiga, hipertensión y caídas. La apalutamida se asocia con un mayor riesgo de erupción cutánea, prurito, sofocos, hipotiroidismo y fracturas. La radioterapia dirigida al tumor primario puede causar efectos tóxicos agudos y tardíos en la vejiga y el intestino, todo ello puede afectar notablemente la calidad de vida, por lo que las preferencias y las comorbilidades del paciente deben considerarse antes de comenzar los tratamientos.
El tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormonosensible ha evolucionado por completo durante los últimos años. La TDA exclusiva ya no es la primera opción de tratamiento, existiendo múltiples opciones terapéuticas que se pueden asociar a la TDA.
El tratamiento con Docetaxel (75 mg/m2) cada 21 días durante 6 ciclos añadido a la TDA mejora la mediana supervivencia en 9-10 meses comparada con TDA exclusiva. Respecto calidad de vida se encontraron un deterioro en algunos dominios específicos (físico y funcional) de las escalas a los 3 meses, sin encontrarse diferencias a los 12 meses.
El tratamiento con abiraterona 1000mg/24h (2 comprimido 500mg) + prednisona 5mg/24h añadido a la TDA mejora la mediana supervivencia global en 17 meses comparada con TDA exclusiva. Sin deterioro en calidad de vida, incluso mejoría en algunos dominios específicos.
El tratamiento con enzalutamida 160mg/24h añadida a la TDA mejora la supervivencia global frente a la adición de un antiandrógeno no esteroideo (bicalutamida, nilutamida o flutamida), es decir frente al bloqueo androgénico completo, sin al menos deterioro en la calidad de vida ni salud a nivel global.
La apalutamida 240mg/24h añadida a la TDA mejora la supervivencia global frente a TDA exclusiva, sin deterioro en la calidad de vida.
La radioterapia prostática en esta población de pacientes benefició en términos de supervivencia global frente a TDA exclusiva en el subgrupo de bajo volumen en el ensayo STAMPEDE, sin encontrarse diferencias en el ensayo HORRAD.
Por lo tanto, tanto la quimioterapia como los nuevos antiandrógenos (abiraterona, enzalutamida y apalutamida) han demostrado un beneficio significativo de supervivencia global cuando se combinan con TDA en comparación con TDA exclusiva, considerándose un estándar de tratamiento para esta población de pacientes en las guías de la práctica clínica actualizadas. La radioterapia dirigida al tumor primario también es un nuevo estándar de tratamiento en el CPHSm de bajo volumen, necesitándose más estudios para evaluar el papel de la prostatectomía citorreductora.
A pesar del hecho de que muchas opciones de tratamiento se implementan actualmente en las directrices internacionales para pacientes con CPHSm, no disponemos de ninguna evidencia científica sobre la secuencia de tratamiento óptima. La elección debería guiarse por el mecanismo de acción del fármaco, la vía de administración, la duración del tratamiento, el perfil de toxicidad y el impacto en la calidad de vida para los pacientes.
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