Obesidad: El reto de la salud pública

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LA OBESIDAD VISTA BAJO EL MICROSCOPIO, UNA MIRADA MULTIDISCIPLINAR, Obesidad: El reto de la salud pública

LA OBESIDAD VISTA BAJO EL MICROSCOPIO, UNA MIRADA MULTIDISCIPLINAR

Miriam Arias Velasco

Licenciada en psicología. Especialista en psicología positiva, inteligencia emocional, programación neurolingüística y en prevención de la obesidad y trastornos del comportamiento alimentario.

Directora del Centro Arive de A Coruña.

Nuestro organismo es un ente complejo, en el que miles de acontecimientos se producen en su interior simultáneamente. Procesos hormonales, enzimáticos, neuronales, etc., se activan, inhiben, estimulan todo nuestro organismo para que sea posible la vida. Desde que el 24 de abril de 2003 se completa la secuencia del genoma humano, miles de estudios científicos se han dedicado a descrubrir como se traducen esos genes en nuestro organismo. 

Es bien conocido que la obesidad es una enfermedad multifactorial.En las siguientes páginas vamos a ver algunos de estos avances científicos de varias disciplinas en relación con la obesidad.

_6-7Desde la epigenética  estudian, qué acontecimientos suceden en nuestro organismo que hace que unos genes se expresen y otros no. Esto serían alteraciones en la regulación de los genes pero sin que se produzcan mutaciones en el ADN.

₇ La genómica nutricional estudia la interacción de los alimentos y sus componentes con el genoma de los indivíduos a nivel molecular, celular y sistémico. Su objetivo es utilizar la dieta para prevenir o tratar enfermedades.

₆Otra de las "ómicas" que está siendo investigada o utilizada en lo referente a la obesidad es la metabolómica. Las características y las concentraciones de las moléculas de bajo peso molecular que constituyen el metaboloma, ofrecen un potencial para la medición de los “flujos” a través de todas las vías biológicas importantes y así permitir un entendimiento detallado de los procesos metabólicos. La metabolómica puede también utilizarse para identificar biomarcadores de ingesta de alimentos específicos.

₇ El microbioma.Varios estudios han demostrado que la composición de la microbiota intestinal parece adaptarse a los cambios nutricionales.En cuanto a la obesidad, ciertas bacterias, específicamente aumentan la capacidad de metabolizar el sustrato alimenticio, lo que puede resultar en aumento de peso _{6  .} Al conjunto del material genético de los microbios que habitan nuestro cuerpo se le denomina microbioma. El número de genes del conjunto de bacterias beneficiosas que habitan en nuestro cuerpo excede de lejos el número de genes que heredamos de nuestros padres. Los humanos tenemos unos 23.000 genes. Solo el microbioma del tracto intestinal aportaría 3,3 millones de genes. Todos estos genes –«de otro», pero también nuestros– nos facilitan procesos básicos como la digestión, la síntesis de vitaminas y aminoácidos, y la maduración del sistema inmunitario.

₂₁ Endocrinología: Son muchas las hormonas relacionadas con la obesidad y muchas otras, que aunque no intervienen directamente, si interfieren con las primeras o  en la expresión de determinados genes asociados.El tejido adiposo se considera un órgano endocrino con secreción hormonal. En la obesidad el circuito hormonal se ve alterado mediante la activación e inhibición de determinadas hormonas, cuya desregularización hace que la situación se perpetúe.

₂₄La Cronobiología se define  como la ciencia que estudia los ritmos biológicos de los seres vivos. El sistema circadiano de los humanos está compuesto por una red de estructuras jerárquicamente organizadas responsables de la generación de ritmos circadianos y de su sincronización con el entorno_.

₅ Neurología: Es la especialidad que estudia el sistema nervioso  central, periféricoy autónomo.Se han encontrado similitudes en los perfiles de estructura cerebral y de perfil neuroquímico entre los sujetos dependientes a sustancias y los obesos. Entre éstas se incluyen anormalidades en los sistemas de neurotransmisión de dopamina y de opioides y cambios en los neurocircuitos fronto-estriatales.

Nuestra herencia genética

₃La medicina darwiniana o evolucionista es una rama de la ciencia médica que aborda el estudio de todos los aspectos relacionados con la enfermedad en el contexto de la evolución biológica.

La medicina darwiniana preconiza que gran parte de las enfermedades que hoy nos afligen surgen a causa de la discrepancia entre el diseño evolutivo de nuestro organismo y el uso al que lo sometemos en las opulentas condiciones de vida actuales

₁La información albergada en nuestros genes fue seleccionada a lo largo de la evolución por la interacción de factores genéticos, ambientales y culturales, de los que resultó la respuesta adaptativa de los seres humanos a su entorno. Las condiciones de vida de la humanidad han cambiado abruptamente en los últimos tiempos, en especial en los últimos cincuenta años. Esos cambios, profundos y drásticos, son únicos en la historia de la vida, ya que la evolución genética supone tiempos mucho más largos que los cambios culturales. Esto implica que las poblaciones actuales son portadoras de un genoma seleccionado en condiciones muy distintas de las presentes, presentando un desafío para nuestra especie.

1 Etapas de la evolución humana

  ₂Los paleontólogos distinguen, en líneas generales, cuatro etapas:

• Una primera etapa paradisíaca, entre el final del Mioceno y comienzos del Plioceno (desde unos quince a seis millones de años). Un bosque tropical rodeaba el mundo. Había una gran abundancia nutricional y se conocen los fósiles de algunos primates que pudieran ser el homo antecesor. Presumiblemente, se produjo una mutación cromosomática, de los 24 pares del chimpancé a los 23 de los humanos y tal vez así comenzó el aislamiento génico y la propia evolución. Además se redujeron los caninos lo cual facilitó la masticación.
• En la segunda etapa, iniciada hace unos cinco millones de años, se perdieron las selvas cálidas y húmedas; la alimentación escaseaba y la respuesta evolutiva fue la bipedestación para poder arrancar, con facilidad, raíces y tomar frutos y semillas de los árboles.
• En la tercera etapa la escasez de alimentos vegetales fue de tal magnitud que los antecesores hubieron de alimentarse de animales. El resultado sorprendente fue el crecimiento de su cerebro. Aparecieron unos antepasados, pertenecientes al género Homo, capaces de elaborar instrumentos de piedra.

₃Tres circunstancias de nuestro cerebro tuvieron que ser resueltas mediante la selección natural: su gran tamaño, su elevado consumo de energía y su limitación para usar glucosa como único combustible en condiciones normales. A lo largo de millones de años, la evolución tuvo que encontrar los mecanismos para resolver esos tres requerimientos:

• El tamaño del cerebro: En primer lugar se tuvo que resolver cómo parir un cerebro tan grande a través de una pelvis angulada por la bipedestación. Esto se logró recurriendo a un truco ingenioso: parir las criaturas con un cerebro a medio desarrollar, es decir, el parto humano a término es un parto prematuro a escala zoológica.
  El precio de este logro fue la larga y dependiente infancia que tenemos que sufrir los seres humanos. Nuestros niños precisan años de cuidados de sus padres para sobrevivir.
• El elevado consumo energético del cerebro: El cerebro humano es un órgano que consume mucha energía, aproximadamente consume el 20% del metabolismo basal en el individuo adulto y cerca del 60% en un recién nacido. Por eso la evolución tuvo que resolver cómo garantizar el aporte de la gran cantidad de combustible que precisa el cerebro humano en primer lugar para completar su desarrollo extrauterino en los primeros años de vida, y en segundo lugar para mantener su funcionamiento durante el resto de la existencia del individuo. Y, además, estas adaptaciones tuvieron que ajustarse a la hambruna y a la escasez de alimentos que, según todos los datos paleoantropológicos, fueron la constante que presidió toda nuestra evolución.
• La glucosa y el cerebro:En tercer lugar se tuvo que resolver el problema de la dependencia exclusiva del cerebro de la glucosa. El mecanismo que encontró la evolución para solucionar este asunto fue la llamada resistencia a la insulina. Ésta es una condición metabólica por la cual la insulina encuentra una mayor dificultad para actuar sobre los tejidos que dependen de la hormona para poder asimilar la glucosa, como el músculo, el hígado y el tejido adiposo. La ventaja adaptativa en relación con el cerebro es que esta resistencia a la insulina permite que, si hay escasez de glucosa, ésta no se malgaste por tejidos que pueden consumir otros combustibles y se reserve para el cerebro. La resistencia a la insulina opera a tres niveles con el fin de garantizar el desarrollo y el mantenimiento del cerebro, incluso en las peores condiciones de hambruna.Nuestros ancestros que sobrevivieron durante millones de años con una alimentación pobre en hidratos de carbono y rica en proteínas y grasa desarrollaron la resistencia a la insulina como única solución para preservar la poca glucosa que ingerían, para ser utilizada por el cerebro. Todos los carnívoros actuales (león o el gato) son resistentes a la insulina
• _2-3 La cuarta etapa comenzó hace doscientos mil años. Nuestros antecesores iniciaron un camino de expansión desde África hacia Europa y Asia. Padecieron miles de años de glaciación durante los cuales se alimentaron exclusivamente de caza y pesca. Unos quince mil años atrás terminó la última glaciación y comenzó el desarrollo de la agricultura y luego la ganadería. Gracias a ellas, más tarde aparecieron las ciudades, el comercio, y comenzó lo que conocemos por Historia. Todo parece establecer la estrecha relación entre medio ambiente, alimentación y evolución.

2 Los Genes Obesogénicos

_1-3Una de las primeras hipótesis formuladas para explicar las raíces genéticas de este fenómeno colectivo que es la obesidad ,fue postulada a principios de la década de 1960 por el genetista estadounidense James Neel (1915-2000). Su teoría se conoce hoy como la hipótesis del ‘genotipo ahorrador’ (thrifty genotype), y sugiere que la obesidad es una herencia de nuestros antepasados en quienes la evolución privilegió a los genes que favorecen el almacenamiento de energía (se dice que esos genes fueron objeto de selección positiva).

El genotipo ahorrador habría sido beneficioso para las poblaciones de cazadores-recolectores, ya que les habría permitido ganar peso rápidamente en tiempos de abundancia y estar mejor adaptados para sobrevivir en tiempos de escasez de alimentos. Esta hipótesis se basa en la idea, ampliamente generalizada en la literatura sobre la evolución humana, de que las sociedades de cazadores-recolectores sufrieron hambrunas más frecuentes que sociedades con otros modos de subsistencia, por ejemplo, de agricultores, y debieron adaptarse a períodos de escasez de alimentos.

₃Esto se logró gracias a la aparición de algunas mutaciones de un solo nucleótido que influenciaban diversos aspectos del metabolismo. Diversos estudios han identificado algunas SNPs. Se han identificado mutaciones del gen de la  proteína que favorece la absorción intestinal de las grasas (FABP2, protein binding fatty acids); varios genes que controlan el gasto energético como son las proteínas desacoplantes mitocondriales (UCPs, uncoupling proteins) o los receptores adrenérgicos (ß-3adrenergic receptor). Dos genes ahorradores tienen que ver con la insulino resistencia (IRS1 y PPAR γ2). Finalmente hay algunas mutaciones que afectan al apetito como las mutaciones de los receptores de la leptina y que inducen resistencia a la leptina (LEPR) y la consiguiente hiperfagia. Nuestros ancestros paleolíticos nacían con la mayor parte del repertorio de genes ahorradores en su genoma lo que les confería ventajas de supervivencia y de reproducción.

Cuando hace 15.000 años comenzó la agricultura y la ganadería y los alimentos fueron más abundantes y constantes, ya no era tan crucial poseer en el genoma todos los genes ahorradores y estos se fueron diluyendo entre la población. Hoy día hay grupos de población (nauruanos, indios pima) que aun portan una elevada representación de genes ahorradores. El resto de la población alberga en su genoma una proporción variada de estos alelos. Las personas que porten en su genoma alguna o varias de estas mutaciones tienen una gran facilidad para desarrollar obesidad y el resto de las enfermedades de la opulencia si no siguen una dieta natural y saludable.

₁Se ha propuesto una visión alternativa, que no contrapuesta, llamada "hipótesis de la liberación de la predación".La teoría del genotipo derivador fue formulada en 2007 por el biólogo británico John Speakman, de la Universidad de Aberdeen , sostiene que los genotipos que tienen mayor éxito en evadir predadores son los que confieren velocidad, agilidad, resistencia, capacidad atlética y delgadez. En los tiempos en que la incipiente humanidad estaba sujeta a dicha amenaza de predación, esta clase de genotipos habrían prevalecido y hasta eclipsado a aquellos vinculados al almacenamiento de energía. Pero, desaparecida dicha amenaza, tales genes dejaron de ser indispensables para la supervivencia y el éxito reproductivo de los seres humanos. En ausencia de la presión de selección debida a la depredación, los genes que promueven el almacenamiento de energía no resultaron eclipsados o eliminados por la selección natural: simplemente trascendieron a la deriva y facilitaron la pandemia de la obesidad en las sociedades modernas.

Según estas teorías, las enfermedadades actuales no transmisibles como la diebetes tipo II o la obesidad se producen debido a  nuestra forma de vida, que va en contra del diseño evolutivo.

₃Todas estas adaptaciones se desarrollaron a lo largo de millones de años para permitir a la especie humana sobrevivir, con un cerebro que requería grandes aportes de energía en forma de glucosa, en unas condiciones ambientales (sequías, glaciaciones) muy difíciles en las que nos tocó vivir la mayor parte de la evolución, al menos en los últimos cinco millones de años. Hoy día cuando vivimos en sociedades desarrolladas y opulentas, con un aporte continuo de alimentos, una ingestión diaria de glucosa (dulces y bebidas), un exceso continuado de calorías y sin necesidad de consumir energía muscular para cazar ,recolectar el alimento o evadir depredadores, esas ventajas evolutivas se vuelven en contra de nuestra salud y el resultado es la obesidad y el síndrome metabólico.

Epigenética

₈Hoy en día el término epigenética se usa para designar los patrones hereditarios de la expresión de genes que se mantienen estables  sin que haya cambios en la secuencia de ADN.

Todos nuestros tejidos presentan los mismos 25.000 genes aproximadamente, pero debido al código epigenético sólo unos pocos se expresan en un determinado tejido en un determinado momento y dan lugar al fenotipo

₈Los patrones epigenéticos específicos condicionan la accesibilidad de los factores de transcripción a la cromatina y facilitan su reconocimiento por parte de los genes, para ser silenciados temporal o permanentemente. Las marcas epigenéticas de la cromatina pueden ser propagadas mitóticamente y, en algunos casos, meióticamente, dando lugar a la herencia estable de esos factores reguladores.

La obesidad es una enfermedad de tipo multifactorial, ya que influyen tanto la herencia genética como los factores ambientales relacionados con la nutrición y hábitos de vida.

₇Entre el 40 y el 70% de la variabilidad del peso corporal se ha atribuido a la herencia genética, habiéndose descrito más de 600 regiones cromosómicas que pueden afectar a la regulación del peso corporal.Entre ellas, unos 20-30 genes se han implicado de forma directa en la homeostasis de la eficiencia energética , aunque este número está en aumento debido al avance de las técnicas genómicas.

₉Se tienen evidencias de que el efecto que ejercen cambios en los hábitos dietéticos o en la actividad física sobre diferentes fenotipos como la obesidad difiere de forma significativa entre individuos. De este modo, el estudio de las interacciones gen/ambiente es muy importante ya que permite aumentar el conocimiento respecto a la patogenia de la obesidad y obtener nuevas evidencias para desarrollar estrategias de prevención individualizadas basadas en la constitución genética de una persona.

₉Al principio los polimorfismos genéticos asociados a un mayor riesgo de obesidad se descubrían mediante la estrategia denominada de “genes candidatos”, es decir una vez descubierto un gen relacionado con la obesidad, por ejemplo el gen de la leptina, se investigaba la secuencia de dicho gen y se investigaban los polimorfismos más frecuentes en la población, relacionándose alguno de ellos con mayor o menor riesgo de obesidad. Sin embargo, esta aproximación a través de genes candidatos era muy parcial con la mejora de la tecnología para detectar variantes genéticas de manera muy rápida a través de los chip de ADN, se podían determinar al mismo tiempo miles de polimorfismos genéticos con lo cual se plantea la realización de los estudio denominados de GWAS por sus siglas en ingles correspondientes a “Genome-Wide Association Study” o estudios de asociación de genoma completo

₉De esta manera, el primer gen asociado a obesidad común fue el gen denominado FTO (Fat Mass and Obesity), descubierto en un meta-análisis de GWAs en 13 cohortes de distintos países Actualmente, los polimorfismos comunes en el gen FTO son los más asociados a obesidad común en múltiples poblaciones y también para ellos se han descrito interesantes interacciones con la dieta y el ejercicio físico de manera que su efecto no es determinista sino que se puede modular por las variables del estilo de vida.el efecto del gen FTO en variables antropométricas y riesgo de obesidad se puede modular por el nivel de estudios , por la dieta alta en grasa saturada y por el ejercicio físico y la dieta mediterránea.

1 Los MicroRNAs

₉Existen distintos tipo de regulaciones epigenéticas. Entre ellos el más reconocido son los cambios en la metilación del ADN, pero también son relevantes la modificación de histonas y los mecanismos mediados por RNAs no codificantes, entre ellos los microRNAs

La regulación por microRNAs (pequeños trozos de RNA de cadena simple con un tamaño aproximado entre 20 y 25 nucleótidos que no codifican proteínas) está avanzando notablemente y se les da cada día más importancia reguladora en la expresión de genes relacionados con las enfermedades metabólicas y cardiovasculares.

Los microRNAs , se sabe que se pueden unir al RNA mensajero bloqueando su función con lo cual se expresa menos o no da lugar a la proteína y pueden ser modulados por distintos componentes de la dieta

Más de 1000 miRs han sido identificados en el genoma humano, y se estima que podrían regular 74–92 % de la expresión génica. Por esta razón, no es sorprendente que los miR estén involucrados en los procesos asociados con la obesidad, tales como la diferenciación del adipocito, metabolismo lipídico y acción de la insulina.

₉Las investigaciones  han revelado también conexiones interesantes entre los miR, la genética, la obesidad y la modulación nutricional.

Los datos experimentales demostraron in vitro que el polimorfismo que llevaba a la unión aberrante del miR-522 al mARN de la PLIN4 , inducia la obesidad en humanos. Además este riesgo podía ser compensado con un consumo elevado de ácidos grasos omega-3 al modificarse la expresión de los genes hepáticos relacionados con el metabolismo de las grasas _9-4. Este es el primer ejemplo de una variante genética que crea un sitio de unión de miR que influye en los rasgos relacionados con la obesidad a través de una interacción gen-dieta.

2 Acetilación y Metilación de las Histonas

₈La expresión de genes está también determinada por la organización de las histonas y principalmente por su acetilación o metilación, que puede alterar la accesibilidad al ADN para la transcripción.

Estos mecanismos están regulados en parte por el balance energético en la célula, ya que se ha visto que un cambio en la ingesta calórica produce una alteración en la organización de la cromatina.Por tanto, variaciones en el nivel de enzimas, proteínas y ARN interferente (ARNi) involucrados en la remodelación de la cromatina tanto por medio de la dieta como de otros factores ambientales son otro punto de control para regular la expresión génica.

El epigenotipo determina qué genes se mantienen reprimidos o potencialmente activos e influencia el fenotipo al nacimiento.

Las modificaciones epigenéticas deben mantenerse a través de cada ciclo celular y para ello existen diversos mecanismos, como la acción de las metiltransferasas.El mantenimiento de la represión de determinados genes necesita de la colaboración de numerosos complejos proteicos endógenos.

Estos complejos necesitan estar regulados en la célula, ya que un fallo puede tener consecuencias en la vida celular.

Las sustancias donantes de grupos metilo son nutrientes esenciales. Por tanto, pequeños cambios en la alimentación materna durante la gestación pueden alterar de manera notable la expresión de genes por alteración de sus marcas epigenéticas y dar lugar a variables fenotípicas muy amplias en su descendencia. Exposiciones prolongadas a dietas que influencian la remodelación de la cromatina y la metilación de ADN pueden inducir cambios epigenéticos permanentes en el genoma.Estos cambios podrían explicar por qué ciertos individuos pueden controlar más fácilmente los síntomas de algunas enfermedades crónicas cambiando su estilo de vida, mientras que otros presentan más dificultades.

Estudios en gemelos han demostrado que aquellos que han vivido separados presentan más diferencias en sus patrones de metilación y acetilación. De aquí se deduce que por lo menos una parte de esas variaciones epigenéticas se deben a factores ambientales.

3 Influencia de la Dieta

₈En los últimos años, varios estudios han demostrado que enfermedades comunes como la obesidad, la hipertensión y la diabetes de tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares pueden tener su raíz en la alimentación temprana, durante la gestación y la lactancia, y pueden estar asociadas con la metilación del ADN.

₇Durante el embarazo se produce un borrado del código epigenético, que es reescrito de nuevo siguiendo el patrón aportado por los progenitores..En esta etapa existe una mayor susceptibilidad a cambios, muchos de ellos dependientes de la nutrición materna.Por tanto, la dieta materna durante el embarazo y la lactancia repercutirá en su descendencia.

₈Se ha investigado si cambios razonables en la dieta materna durante el embarazo y la lactancia en madres obesas pueden interferir con la programación fetal y neonatal y con el desarrollo de síndrome metabólico, y se ha visto que estas adaptaciones pueden ayudar a ralentizar el alarmante aumento transgeneracional de la obesidad.Se ha demostrado que la alimentación materna con una dieta rica en metionina puede causar cambios epigenéticos y éstos pueden transmitirse a la siguiente generación, lo que indica que la herencia epigenética inducida por la dieta no es imposible.

Se ha visto que tanto una dieta pobre en proteínas por parte de la madre como que ésta padezca diabetes durante el embarazo predisponen a que la descendencia tenga un mayor peso al nacer, así como un alto riesgo de padecer obesidad durante la infancia.En humanos se ha visto que niños expuestos a malnutrición aguda en los primeros estadios del embarazo pueden tener más posibilidades de ser obesos a lo largo de su vida. Por otra parte, niños expuestos a hiperglucemia in utero tienen más posibilidad de desarrollar resistencia a la insulina y obesidad durante su infancia. Así, el nivel materno de glucosa basal es el mejor predictor de masa grasa en hijos de mujeres con diabetes mellitus durante la gestación.

₈Exposiciones prolongadas a dietas que influencian la remodelación de la cromatina y la metilación de ADN pueden inducir cambios epigenéticos permanentes en el genoma.Estos cambios epigenéticos pueden a veces ser transmitidos a la descendencia o incluso a terceras generaciones. Estos efectos transgeneracionales no se han explicado de momento por mutaciones genéticas y pueden, por tanto, estar relacionados con la herencia epigenética.

La expresión génica está modulada por señales moleculares de ritmos circadianos, por señales nutricionales y por el conjunto de estímulos ambientales.

Las mutaciones epigenéticas son más frecuentes que las mutaciones genéticas.

Genómica nutricional

1 Nutrigenética y Nutrigenómica

¿Modifican los alimentos la expresión de los genes o pueden las variantes génicas modificar la absorción de los nutrientes?

₁₂La ciencia de la nutrición pretende crear perfiles nutrigenómicos basados en la secuenciación del genoma de cada paciente en estudios moleculares que se enfoquen en los mecanismos de los genes diana y en pruebas de marcadores biológicos, como la exposición ambiental y sus efectos en el cuerpo, la concentración de una hormona en específico o la presencia de sustancias biológicas.

_6-9Se han realizado muchos programas de prevención y tratamiento de la obesidad basados en intervenciones dietéticas o aumento de la práctica de ejercicio físico y su éxito ha sido limitado. Por ello, se recomienda utilizar estrategias que combinen varias aproximaciones simultáneamente para que se complementen y se refuercen, siendo la estrategia combinada de dieta, ejercicio y terapia conductual la que más éxito está logrando. De todos los factores ambientales, además del ejercicio, la dieta es el que se ha mostrado más relevante. Esto ha dado lugar al nacimiento de una disciplina, la genómica nutricional, que engloba nutrigenética y nutrigenómica, y que tiene un papel muy relevante en la etiología de la obesidad al estudiar las interacciones entre el genoma y la dieta en los fenotipos relacionados con obesidad.

La nutrigenética es una disciplina  que estudia las diferentes respuestas fisiológicas a la dieta dependiendo de los genotipos de cada individuo.

₁₂Se estudian las variaciones en la secuencia de ADN en respuesta a nutrientes específicos, para así lograr desenmascarar las relaciones entre genes individuales y compuestos especíicos de la dieta.

La nutrigenómica se centraría  en el estudio del papel de los nutrientes en la expresión génica y de los mecanismos que explican las distinta respuesta entre individuos observada en la nutrigenética.

₁₂El principal campo de estudio de la nutrigenómica son las interacciones que se llevan a cabo entre los genes al modificar los factores de transcripción del transcriptoma, la expresión proteica del proteoma y la producción de metabolitos del metaboloma.

₁₀Con la globalización de la ciencia y la tecnología actual, la disponibilidad alimentaria ha cambiado rápidamente y por lo tanto los hábitos alimentarios cambian, esto afecta a nuestros genes y cuentan con al tiempo suficiente para adaptarse a esos cambios con afectación en la expresión de las rutas metabólicas de transformación esos alimentos nuevos, ante lo cual la Nutrigenómica ha dado algunas respuestas.

₆ Cada vez se dispone de más evidencias científicas acerca de que determinados genes están asociados con una mayor ganancia de peso y un mayor riesgo de obesidad.

El estudio de las interacciones gen-ambiente  permite aumentar el conocimiento respecto a la patogenia de la obesidad y obtener nuevas evidencias para desarrollar estrategias de prevención individualizadas basadas en la constitución genética de una persona.

Son muchos los genes que intervienen en los procesos de hambre-saciedad, metabolismo, comportamiento alimentario , formación del retículo adiposo.... Gran cantidad de  investigaciones se están llevando a cabo a este respecto. Por el momento, ya sabemos como actúan unos pocos de estos genes

2 Genes relacionados con la obesidad

• ₁₁Gen FTO : Se relaciona con procesos bioquímicos y fisiológicos como son la reparación del ADN, la homeostasis de la temperatura y la regulación de almacenamiento de lípidos y el tejido adiposo. No sólo influyen en el aumento del tejido adiposo, sino también en los mecanismos de ingesta y saciedad. Además,  la asociación de este gen con la tendencia a aumentar el peso, tiene una tendencia similar en el ser humano, independientemente de la etnia del individuo.

 McCaffery et al, realizaron un ensayo clínico en el cual descubrieron que ciertos alelos del gen FTO predisponen que la persona realice una mayor ingesta de alimentos, a pesar de haberse realizado un ajuste de alimentación en función del peso. Por tanto, confirma que los loci de riesgo de obesidad, relacionados con este gen, pueden afectar también la conducta de consumo de alimentos del individuo.

En la relación del ejercicio físico con la actividad de este gen , en individuos activos físicamente, el efecto de este gen sobre la susceptibilidad a padecer obesidad se ve disminuido en un 30%.

• ₁₁Gen LEP : El gen LEP, que codifica a la leptina y mutaciones homocigotas, puede generar una proteína truncada que da lugar a obesidad severa de inicio temprano. A través de la actuación de la leptina sobre neuronas dopaminérgicas, se produce en el individuo una determinada conducta hacia los alimentos. La disminución de los niveles de leptina aumenta el apetito, mientras que la administración de la leptina lo reduce.

 Ciertos polimorfismos del gen LEP se asocian con el riesgo de sobrepeso y obesidad, en muchos casos los resultados son poco concluyentes y contradictorios entre sí. Esto podría deberse a que aún existen nuevos factores ambientales y mecanismos de regulación por conocer.

• ₁₁Gen MC4R : Las mutaciones del gen MC4R se expresan alterando la sensación de saciedad del sujeto y el comportamiento alimentario. Una disminución de los receptores MC4R, incrementa el apetito y por tanto, favorece la ingesta de alimentos.

En el estudio de la acción orexígena o anorexígena que pueden inducir los receptores MC4R , se sabe que la acción de las neuronas orexígenas, que a través de la liberación del neuropéptido “Y” y del péptido relacionado a agoutí (NPY/AgRP), antagoniza la acción de los receptores de melanocortina, confirmando así su acción orexígena e induciendo obesidad.

Las mutaciones en MC4R son la causa genética más común de la obesidad en humanos, y  algunas de ellas reducen la función del receptor, pero otras eliminan su acción por completo. Además,  los síntomas asociados a mutaciones en el gen LEP son más pronunciados debido a que, además de alterar el comportamiento alimentario, también produce una disminución del metabolismo de las grasas.

• ₁₁Gen ADIPOR1 y ADIPOR2 : La función de la adiponectina de estimular la oxidación de ácidos grasos y reducir los triglicéridos plasmáticos y  la obesidad puede verse relacionada con una disminución de la adiponectina.En sujetos obesos no sólo disminuye la adiponectina plasmática, sino también la expresión de los genes ADIPOR1 y ADIPOR2.

El gen ADIPOR1 se expresa fundamentalmente en el tejido muscular, mientras que el gen ADIPOR2 se expresa mayoritariamente en el hígado.

En sujetos obesos además de producirse una disminución de la actividad de la adiponectina, ésta se normaliza después de haberse producido una pérdida de peso.

₁₀La epigenética y la nutrigenómica son todavía ciencias emergentes y aún no se dispone de la información necesaria para poder realizar una dieta personalizada en función del perfil genético de un individuo, aunque “personalizar” una dieta, no significa analizar únicamente el perfil genético, sino que también se deben tener en cuenta otro tipo de factores como las características físicas y bioquímicas del individuo e integrar todos los resultados obtenidos para definir la mejor intervención dietética posible.

₁₂Para alcanzar la generalización del uso de la genética en nutrición será necesario superar obstáculos, entre los que se encuentran la necesidad de comprender adecuadamente los mecanismos moleculares  que controlan la homeostasis a nivel bioquímico, celular y orgánico, y la capacidad de conocer el genoma de los pacientes de forma rápida, confiable y asequible, que permita al personal de salud diseñar regímenes nutricionales adecuados.

Metabolómica

₁₆Otra de las "ómicas" que está siendo investigada o utilizada en lo referente a la obesidad es la metabolómica.

La metabolómica tiene como objetivo el análisis de todos los metabolitos de bajo peso molecular presentes en un organismo, tejido o tipo celular concreto en un estadio de desarrollo dado y bajo unas condiciones ambientales particulares, proporcionando así una descripción detallada del fenotipo bioquímico.

₆ Las características y las concentraciones de las moléculas de bajo peso molecular que constituyen el metaboloma, ofrecen un potencial para la medición de los “flujos” a través de todas las vías biológicas importantes y así permitir un entendimiento detallado de los procesos metabólicos.

Por otra parte, la metabolómica puede también utilizarse para identificar biomarcadores de ingesta de alimentos específicos.

Es muy infrecuente que una función biológica específica discreta se atribuya a una sola molécula; es más habitual que se lleve a cabo con la aportación combinada de muchas proteínas.

Las plataformas «ómicas» permiten el estudio de interacciones  complejas en sistemas biológicos. ₁₅La combinación de la proteómica y la metabolómica para cuantificar los cambios de los metabolitos y sus correspondientes enzimas, hará avanzar el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos y facilitará la identificación de nuevos biomarcadores.

₆En el estudio PREDIMED, a través de la medida de distintos metabolitos en orina, se han conseguido identificar patrones de consumo de dieta mediterránea o también consumo de alimentos concretos como cacao, pan, frutos secos, etc.

La metabolómica está experimentando un gran auge y cobra cada vez mayor relevancia en nutrición. Pero no tenemos que olvidar que a su vez se ha visto que los polimorfismos genéticos influyen también en las concentraciones de algunos metabolítos , por lo que  es imprescindible realizar un estudio integrado de ómicas.

₆La metabolómica debe proporcionarnos una instantánea detallada de los procesos biológicos en un momento determinado. A la investigación nutricional, este enfoque le proporciona la oportunidad de:

Identificar cambios en las rutas metabólicas inducidas por alimentos u otros factores de estilo de vida,

Explorar las relaciones entre factores ambientales, salud y enfermedad y descubrir nuevos biomarcadores.

Sin embargo, aunque la metabolómica está ganando gran interés en la investigación nutricional, todavía hay algunos factores limitantes entre los que podemos destacar la cantidad de metabolitos todavía no identificados.

Microbioma

₁₄La microbiota  intestinal podría contemplarse como un superorganismo dentro del cuerpo humano constituido de diversos linajes de células que tienen la capacidad de comunicarse entre sí y codificar funciones bioquímicas y fisiológicas muy variadas con influencia sobre el metabolismo del huésped.Está adquiriendo una gran relevancia en relación con la obesidad y diabetes.

Desde el nacimiento hasta la muerte, nuestro cuerpo está colonizado por muchos tipos de microbios: virus, bacterias y hongos.

_13-6Una persona adulta puede tener diez veces más células microbianas que humanas.Se estima que el conjunto de las bacterias del cuerpo pesa 1,25 kg, el 10 % de nuestro peso en seco.

₆El aparato gastrointestinal humano se estima que hospeda unos 1014 microorganismos, predominantemente bacterias; diez veces el número de células humanas en el organismo.

₁₃El número de genes del conjunto de bacterias beneficiosas que habitan en nuestro cuerpo excede de lejos el número de genes que heredamos de nuestros padres. Los humanos tenemos unos 23.000 genes. Solo el microbioma del tracto intestinal aportaría 3,3 millones de genes. Todos estos genes ,«de otro», pero tambien nuestros, nos facilitan procesos básicos como la digestión, la síntesis de vitaminas y aminoácidos, y la maduración del sistema inmunitario.

Aunque los seres humanos pueden vivir con un intestino sin bacterias, estas son críticas para la salud humana; Por ejemplo, la microbiota intestinal metaboliza carbohidratos indigeribles; sintetiza ciertas vitaminas; y es esencial en la recirculación de los ácidos biliares.

_6-13El desarrollo de la secuenciación de última generación ha permitido una mejor caracterización del metagenoma microbiano en los seres humanos. Entre ellos se encuentran genes implicados en la biosíntesis de ácidos grasos de cadena corta, aminoácidos y ciertas vitaminas.

Varios estudios han demostrado que la composición de la microbiota intestinal parece adaptarse a los cambios nutricionales, como por ejemplo durante el cambio de la leche materna al alimento sólido.

₆En cuanto a la obesidad, ciertas bacterias, específicamente aumentan la capacidad de metabolizar el sustrato alimenticio, lo que puede resultar en aumento de peso. También, con la pérdida de peso, hay una disminución en la proporción entre Firmicutes y

Bacteroidetes y hay una investigación muy activa para identificar intervenciones basadas en prebióticos y probióticos para inclinar la balanza de la microbiota intestinal hacia una mezcla menos obesogénica.

Un desequilibrio de la microbiota puede ser responsable de enfermedades inflamatorias crónicas del tracto intestinal, o puede estar relacionado con la obesidad.

La obesidad se ha convertido en una alteración muy extendida, de carácter casi epidémico, sobre todo en los países desarrollados. Se están haciendo esfuerzos para identificar los factores ambientales y del huésped que afectan al balance energético de estas personas.

El análisis comparativo del microbioma humano ha revelado cambios sustanciales en la composición de especies de la microbiota y de los genes asociados con una determinada enfermedad.

_13-14La comparación de la microbiota intestinal de ratones obesos y delgados, así como la de voluntarios humanos obesos y delgados, ha revelado que la obesidad está asociada con los cambios en la abundancia relativa de dos filos dominantes de bacterias:

Bacteroidetes y Firmicutes.

La proporción de Bacteroidetes disminuye en los individuos obesos en comparación con los delgados. La proporción aumenta con la pérdida de peso originada por dietas hipocalóricas. Estudios de metagenómica y análisis bioquímico constatan que la microbiota de los individuos obesos aumenta la capacidad de aprovechamiento energético de la dieta. Además, este rasgo es «transmisible»: la colonización de ratones gnotobióticos (es decir, que se han criado experimentalmente sin sus microbios naturales) con la microbiota de ratones obesos hace aumentar significativamente la grasa corporal de los ratones. En cambio, cuando a ratones gnotobióticos (sin microbios) se les inoculan bacterias de un ratón delgado, no aumenta la grasa corporal. Estos resultados indican claramente que la microbiota intestinal es un factor adicional que contribuye a la obesidad.

₁₄El establecimiento y la evolución de la microbiota intestinal es un proceso complejo determinado por la interacción de muchos factores como el tipo de parto, la exposición a antibióticos , el estilo de vida.

Los hábitos alimentarios se consideran un factor mucho más importante que otros factores ambientales y fisiológicos en la composición de la microbiota intestinal a largo plazo, que, a su vez, influye en la predisposición del individuo a desarrollar enfermedades :

₁₄Son muchos  los investigadores que coinciden en que se observan diferencias significativas en la composición de la microbiota intestinal de quienes padecen obesidad frente a los individuos de peso normal; en general, las diferencias observadas se asocian a una menor diversidad microbiológica intestinal en individuos obesos y algunos referentes a la utilidad de pro y prebióticos , alimentos funcionales.

En seres humanos, se ha constatado que el metabolismo bacteriano contribuye a optimizar la extracción calórica de los alimentos hasta en un 10 %. Esta hipótesis nace de la observación de que pacientes obesos presentan una microbiota intestinal distinta a la de individuos con un peso normal.

En relación al metabolismo energético, la composición de la flora intestinal en un individuo puede determinar una mayor o menor eficacia en la extracción de la energía de la dieta.

Existen diferencias en la riqueza de especies bacterianas entre los sujetos con sobrepeso u obesos con patrones de dieta dispares. Así, un estudio detectó una asociación entre la reducción de la riqueza microbiana (40 %) y los marcadores inflamatorios y, de hecho, una baja diversidad de la microbiota se ha relacionado con situaciones de hipercolesterolemia, inflamación de bajo grado y resistencia a la insulina, que podría mejorarse a través de intervenciones dietéticas.

La respuesta a la intervención dietética en términos de pérdida de peso y mejora de los marcadores metabólicos e inflamatorios es mejor en aquellos individuos -obesos o con sobrepeso-, que presentan mayor diversidad microbiana, por lo que esta característica podría ser un posible factor predictivo de la eficacia de la intervención

En este sentido, la alimentación con determinados prebióticos y probióticos, que puedan contribuir con modificaciones de la funcionalidad intestinal a través de la modulación de la microbiota, el metabolismo y la respuesta inmune, se considera una posibilidad de actuación beneficiosa frente a la obesidad. En este contexto, el uso de productos naturales como un tratamiento eficaz y seguro para luchar contra la obesidad y los trastornos relacionados a ella, puede ser una terapia alternativa que está siendo ampliamente estudiada. Así, se ha utilizado una amplia gama de productos de origen vegetal para inducir una pérdida de peso y proteger frente a la obesidad. También, algunos compuestos naturales puros (fitoquímicos) están atrayendo atención gracias a su capacidad de modular la respuesta inflamatoria en distintas enfermedades crónicas. Dentro de la amplia gama de fitoquímicos naturales destacan los polifenoles, metabolitos secundarios de las plantas que, en función de su estructura química, se clasifican en diversos grupos  y entre los que se pueden destacar la quercetina y el resveratrol, propuestos como compuestos anti-obesidad debido a sus acciones sobre el metabolismo lipídico, sus propiedades antioxidantes y su influencia sobre la microbiota intestinal.

₁₄La modulación de la comunidad bacteriana intestinal orientada a favorecer el crecimiento de bacterias "saludables" y reducir las dañinas podría ser una eficaz herramienta terapéutica contra la obesidad. El consumo de dietas con alto contenido en grasa y azúcares afecta notablemente a la composición de la microbiota, alterando su equilibrio hacia patrones asociados a obesidad, siendo un punto de partida para un tratamiento de precisión de esta enfermedad. La interacción entre componentes de la dieta y la microbiota intestinal podría ser, en parte, responsable de sus beneficios para la salud, por lo que la administración de compuestos bioactivos podría promover el crecimiento de bacterias beneficiosas en detrimento de otras patógenas o asociadas a la obesidad.

El impacto sobre el metaboloma de las intervenciones dietéticas y la administración de polifenoles se podría identificar mediante metabolómica no dirigida de las heces, permitiendo estratificar los individuos en función de la intervención dietética con el fin de aplicar tratamientos personalizados.

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