https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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La incidencia de la diabetes gestacional (DG) ha ido en aumento en las últimas décadas, propiciada por el aumento de la obesidad que conllevan los estilos de vida poco saludables que se siguen actualmente y por el aumento de la edad media de las gestantes. Las gestantes que desarrollan DG tienen un mayor riesgo de complicaciones tanto maternas como fetales siendo en parte prevenibles con terapias adecuadas.
El cribado y diagnóstico de la DG se realiza durante el segundo trimestre de gestación, adelantándose al primer trimestre, solo en las gestantes con alto riesgo de desarrollar la enfermedad. El cribado selectivo durante el primer trimestre, basado en factores de riesgo, presenta el inconveniente de su bajo valor predictivo positivo, siendo muchas, las gestantes que no acceden al tratamiento temprano adecuado que minimizaría el riesgo de complicaciones.
En las últimas décadas se han estado buscando marcadores alternativos a los actuales para su uso en el diagnóstico de la DG.
En esta revisión se examinan marcadores bioquímicos propuestos para el diagnóstico de la DG.
Palabras clave: diabetes gestacional de detección precoz, diabetes gestacional, biomarcadores diabetes gestacional, marcadores diabetes gestacional, marcadores moleculares diabetes gestacional, biomarcadores inflamatorios diabetes gestacional, diabetes gestacional de resistencia a la insulina, marcadores glucémicos diabetes gestacional.
The incidence of gestational diabetes (GD) has been increasing in the last decades, caused by the increase in obesity associated with the unhealthy lifestyles that are currently followed and by the increase in the average age of pregnant women. Pregnant women who develop GD have a higher risk of both maternal and fetal complications, being partly preventable with appropriate therapies.
Screening and diagnosis of GD is performed during the second trimester of pregnancy, anticipating the first trimester, only in pregnant women at high risk of developing the disease. Selective screening during the first trimester, based on risk factors, has the disadvantage of its low positive predictive value, with many pregnant women who do not access adequate early treatment that would minimize the risk of complications.
In the last decades, alternative markers to the existing ones have been looking for their use in the diagnosis of GD.
Proposed biochemical markers for the diagnosis of GD are examined in this review.
Keywords: early detection gestational diabetes, gestational diabetes, biomarkers gestational diabetes, markers gestational diabetes, molecular markers gestational diabetes, inflammatory biomarkers gestational diabetes, insulin resistance gestational diabetes, glycaemic markers gestational diabetes.
En 1999 la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió a la diabetes gestacional (DG), como una intolerancia a los hidratos de carbono que provoca hiperglucemia, con gravedad variable y que se identifica por primera vez durante el embarazo[1]. Independientemente de que pudiera haber una diabetes preexistente o la semana de gestación en la que se detecte.
Recientemente, la American Diabetes Association (ADA), ha introducido un cambio en esta definición, considerando a la DG la hiperglicemia que se identifica por primera vez en el segundo o tercer trimestre del embarazo, pasando a considerar como diabetes prexistente cuando la hiperglicemia se detecta durante el primer trimestre[2].
En condiciones fisiológicas, durante el embarazo, se produce un aumento de la resistencia a la insulina, lo que provoca una disminución de la tolerancia a los hidratos de carbono. La hipótesis más aceptada sobre la etiología de este cambio en la sensibilidad a la insulina expone que el aumento de la resistencia periférica a la insulina se debe, probablemente, a los elevados niveles plasmáticos de hormonas diabetogénicas (prolactina, lactógeno placentario, progesterona y cortisol), así como por las mayores demandas energéticas y de insulina necesarias para que se produzca el incremento ponderal[3]. En un embarazo normal, la gestante se adapta a este aumento en la resistencia a la acción de la insulina, compensándolo con una mayor producción de esta hormona.
El nivel máximo de hormonas diabetogénicas se alcanza durante el segundo trimestre, por tanto, se considera a este trimestre, como el óptimo para valorar el metabolismo de los hidratos de carbono en las gestantes.
La DG conlleva un mayor riesgo de complicaciones, tanto para la madre como para su descendencia, estas pueden ser a corto o a largo plazo (tabla 1). Gestantes diagnosticadas de DG, tiene un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia o de tener parto por cesárea, mientras que el feto, tiene mayor riesgo de macrosomía, distocia de hombros o hipoglucemia[4]. A largo plazo, tanto la gestante como su hijo, tienen mayor predisposición a padecer obesidad, diabetes tipo 2 o enfermedad cardiovascular[5]. Se estima que un 30% de los hijos de mujeres que padecieron DG y más del 70% de las mujeres diagnosticadas de DG desarrollaran diabetes mellitus tipo 2[6].
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Maternas |
Fetales |
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Corto plazo
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Corto plazo
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Largo plazo
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Largo plazo
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Tabla 1. Complicaciones maternas y fetales relacionadas con la DGFuente: elaboración propia.
La prevalencia de la DG es directamente proporcional a la prevalencia de diabetes tipo 2 en una población, raza o etnia[7]. Las mujeres caucásicas son menos propensas a padecer DG, que mujeres hispanas, afroamericanas, nativas americanas, de las islas del pacífico o asiáticas[8].
Los factores de riesgo asociados a la DG son:
En la actualidad, la incidencia de la DG ha aumentado, debido principalmente al aumento en la obesidad que ha provocado el actual estilo de vida poco saludable, a lo que hay que sumarle el aumento de la edad media de las gestantes[9]. La prevalencia de la DG varía ampliamente en función, tanto de los criterios utilizados para su cribado y diagnóstico, como de las características de la población estudiada (raza, edad o índice de masa corporal), estimándose en una incidencia global cercana al 15%[10]. España al ser mayoritariamente de etnia caucásica posee una prevalencia inferior a la global, estimándose cercana al 9%[11].
Las recomendaciones de la ADA para el diagnóstico de la DG son2:
Para la realización de la detección de la DG, nuevamente la ADA, recomienda el uso de una de las dos siguientes estrategias2.
Estrategia en un paso
Realización de curva de glucemia en ayuno de 8 horas, mediante la administración de una sobrecarga oral de glucosa de 75g de glucosa entre la semana 24 y 28, en las gestantes sin diagnóstico previo de DG y sin factores de riesgo. El diagnóstico de DG se establece cuando uno o más valores alcanzan o exceden los siguientes puntos de corte:
Estrategia en dos pasos
Paso 1: Realización de un cribado, mediante la determinación de la glucosa sérica 1 hora después de la administración de 50g de glucosa anhidra, lo que se conoce como el test de O´Sullivan, para la realización de esta prueba, la gestante no tiene por qué estar en ayunas. El test se ha de realizar entre la semana 24 y 28 en las gestantes sin diagnóstico previo de DG y sin factores de riesgo.
Si la concentración de glucosa iguala o supera el punto de corte, se procede a la realización de la prueba diagnóstica. Los puntos de corte recomendados para el cribado son 130, 135 o 140 mg/dL. Según el punto de corte la sensibilidad y especificidad varía desde una sensibilidad de 70-88% y una especificidad de 69-89% para el punto de corte más alto hasta una sensibilidad de 88-99% y una especificidad de 66-77% para el más bajo[12].
El uso de la hemoglobina glicosilada como prueba de cribado entre la semana 24-28 da un rendimiento peor que el test de O´Sullivan[13].
Paso 2: En caso de un resultado positivo en el test de O´Sullivan, el diagnóstico de confirmación se realizará mediante una curva de glucemia tras una sobrecarga oral de 100 g de glucosa de 3 horas (basal, 1h, 2h y 3h), teniendo, en este caso, que estar la gestantes en ayunas de 8 horas. El diagnóstico de DG requerirá de la detección de al menos 2 valores patológicos en la curva de glucemia. En aquellos casos en los que se observe una única glucemia alterada en la curva, la gestante será clasificada como intolerante a la glucosa, recomendándose la repetición de la curva en un período de aproximadamente tres semanas.
Los puntos de corte según los criterio de Carpenter-Coustan[14] oNDDG (National Diabetes Data Group)[15]son:
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Carpenter-Coustan |
NDDG |
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El American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) expone que se puede usar un solo punto alterado para el diagnóstico de DG, esto incrementaría notablemente las gestantes diagnosticadas de DG7.
Para el seguimiento de la enfermedad, la ADA recomienda emplear los siguientes objetivos[16]:
No obstante, ambos indicadores presentan una serie de limitaciones. La concentración de glucosa sérica está sujeta a sustanciales variaciones en función de diversos factores tales como la dieta o el estrés, lo que dificulta en gran medida su empleo en la monitorización de la DG. La HbA1c, por su parte, al ser un reflejo de la glucemia en los 2-3 meses previos a su determinación, carece de la sensibilidad necesaria para llevar a cabo un estricto control glucémico, durante el periodo de gestación. Así mismo, se ha observado que la HbA1c tiende a incrementarse en el último trimestre de embarazo sin que se produzca un empeoramiento en el control glucémico. Estos falsos positivos han sido relacionados con el aumento en la demanda de hierro que se produce al término del embarazo, dando lugar a un estado deficitario de hierro que conduce a un alargamiento del tiempo de vida media de los eritrocitos y, en consecuencia, a un incremento en la HbA1c[17].
No obstante, del 70-85% de gestantes diagnosticadas de DG pueden ser controladas sólo mediante cambios del estilo de vida[18]. Para el resto de las gestantes diagnosticadas de DG se opta por el tratamiento con insulina, estando la metformina y la glyburida no recomendadas como primera vía de tratamiento, al atravesar ambas la barrera placentaria17.
Estudios actuales ponen de manifiesto, que una detección temprana de las gestantes que desarrollaran DG permite una mayor ventana para su tratamiento y, de esta manera, minimizar el riesgo de complicaciones asociadas[19]. A pesar de esto, sólo a las gestantes con factores de riesgo se les adelanta el cribado o la prueba diagnóstica para la detección de la DG. Esta práctica presenta el inconveniente del bajo valor predictivo de estos factores de riesgo en el desarrollo de la DG, quedando muchas gestantes sin el tratamiento temprano adecuado[20]. Esto, junto a que la curva de glucosa necesita condiciones de ayuno, múltiples extracciones de sangre y que suele ocasionar náuseas y vómito, ha provocado la búsqueda de nuevos marcadores con la suficiente sensibilidad y especificidad para adelantar la estrategia del abordaje diagnóstico de la enfermedad y así disminuir el riesgo de las complicaciones asociadas.
La detección de la DG se encuentra universalmente establecida en el seguimiento protocolizado del embarazo, debido a su asociación con un gran número de complicaciones tanto maternas como perinatales. El diagnóstico precoz de la enfermedad es imprescindible para minimizar la morbilidad asociada. Sin embargo, la estrategia actual, recomienda realizar el cribado universal durante el segundo trimestre de la gestación, debido a que la mayor concentración de las hormonas diabetogénicas mejora la efectividad diagnóstica de la sobrecarga oral de glucosa.
La estrategia de cribado selectivo en el primer trimestre, basándose únicamente en factores de riesgo, deja a muchas gestantes sin el tratamiento temprano necesario para la minimización de la morbilidad asociada debido su bajo valor predictivo.
En los últimos años han surgido nuevos marcadores para el diagnóstico de la DG, que pueden suponer una mejora en relación con los existentes, principalmente en la búsqueda de mejorar el rendimiento diagnóstico en el primer trimestre de gestación.
En esta revisión bibliográfica se examinan marcadores bioquímicos propuestos para el diagnóstico de la DG.
Esta revisión se ha realizado mediante la revisión de publicaciones relacionadas con marcadores bioquímicos para el diagnóstico de la DG en PubMed y Web ofScience.
Las búsquedas se realizaron sin incluir fecha de antigüedad hasta abril del 2020.
Los términos utilizados para las búsquedas fueron “early detection gestational diabetes”, “gestational diabetes”, “biomarkers gestational diabetes”, markers gestational diabetes, “molecular markers gestational diabetes”, “inflammatory biomarkers gestational diabetes”, “insulin resistance gestational diabetes”, " glycemic markers gestational diabetes ". Una vez identificados los marcadores que iban a ser examinados en esta revisión, se buscó artículos, revisiones o metaanálisis en los motores de búsqueda antes mencionados, usando el nombre del marcador en concreto y diabetes gestational.
Un biomarcador es un indicador del estado de un proceso biológico, debe ser medible y poder diferenciar entre el estado patológico y el normal. Se les consideran útiles porque pueden predecir o diagnosticar una enfermedad o porque pueden ser usados para monitorizar la respuesta a un tratamiento[21]. Un marcador biológico ideal debe estar presente y ser estable en los fluidos biológicos, su medida debe ser reproducible y sensible a los cambios en el estado de la enfermedad. Además, debería de tener la facultad de poder adelantarse a la aparición de los síntomas clínicos.
Como se ha dicho anteriormente, se han estado buscando insistentemente nuevos marcadores biológicos que permitan una detección precoz de la DG. Esta búsqueda de marcadores incluye no sólo a marcadores glucémicos sino también a marcadores de resistencia a la insulina, inflamación o moleculares.
Durante el embarazo se produce una alteración del perfil inflamatorio, haciendo necesario correcto balance entre las citoquinas pro y antiinflamatorias para una progresión adecuada del mismo. Esta alteración en la producción de las citoquinas, junto con una regulación de la respuesta del sistema inmune, previenen el rechazo fetal durante el embarazo. La actividad de los linfocitos T-helper cambia, para favorecer un perfil antiinflamatorio mediante la producción de citoquinas Th2, las cuales tiene un papel fundamental en el desarrollo normal del embarazo (figura 1). No obstante, este desarrollo normal, se ve comprometido por procesos que alteran el balance de citoquinas, como infecciones o procesos inflamatorios (obesidad, DG, ...)[22].
En la DG predomina un perfil proinflamatorio que provoca un aumento en la resistencia a la acción de la insulina. Se produce una disminución de las adipoquinas y citoquinas antinflamatorias como la adiponectina o IL-4 y un aumento de las citoquinas proinflamatorias como IL-6 o el TN-α.
Figura 1. Diferenciación entre perfil pro y antiinflamatorio de linfocitos T-helper. (Adaptado de Harber, M., Sundstedt, A., & Wraith, D. (2000). The role of cytokines in immunological tolerance: Potential for therapy. Expert Reviews in Molecular Medicine, 2(9), 1-20)
Las adipoquinas o adipocitoquinas interviene en el metabolismos energético y en la sensibilidad a la insulina de la gestante[23].Son proteínas que se sintetizan en el tejido adiposo y desempeñan una función endocrina, tanto a nivel local como sistémico.
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Adipoquinas |
Adiponectina |
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Leptina |
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Resistina |
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Proteína transportadora del retinol tipo 4 |
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Visfastina |
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Proteína de unión de los ácidos grasos al adipocito |
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Citoquinas |
Interleucina 6 (IL-6) |
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Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) |
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Proteína C reactiva ultrasensible (PCRhs) |
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Tabla 2. Marcadores inflamatorios propuestos para el diagnóstico de la diabetes gestacional. Fuente:Elaboración propia.
El TNF-α es una citoquina producida mayoritariamente por los macrófagos y monocitos. Produce una acción proinflamatoria, tanto por sí mismo, como por la activación de otras citoquinas como la interleucina 1 y 6. Su acción se produce tanto a nivel celular, favoreciendo la movilización a la zona afectada de linfocitos y neutrófilos, como tisular favoreciendo su regeneración.
La mayoría de los estudios muestran concentraciones elevadas de TNF-α en el segundo y tercer trimestre del embarazo en gestante que desarrollaran DG[24]. Un metaanálisis de 10 estudios concluyó que la concentración de TNF-α se encuentra elevada en las gestantes que desarrollan DG en comparación con las normoglucémicas. Esta diferencia significativa se mantiene al ajustar los resultados mediante el Índice de Masa Corporal (IMC)[25].
La IL-6 es una citocina sintetizada por los macrófagos, células T, células endoteliales y fibroblastos. Su liberación está mediada por la IL-1 y se incrementa en respuesta al TNF-α. Es la principal estimuladora de la producción de la mayoría de las proteínas de fase aguda, como la proteína C-reactiva y la ferritina[26]. La IL-6 es un regulador de la termogénesis corporal, junto con IL-1, TNF-α e interferón gamma.
Concentraciones elevadas de IL-6 están asociadas a procesos agudos (inflamación) y a la obesidad[27]. La concentración de esta citocina durante el embarazo, se han relacionado, con el porcentaje de grasa corporal, el IMC, la sensibilidad a la insulina y la concentración de glucosa[28]. A pesar de no haber estudios prospectivos que relacionen la IL-6 con la DG, un estudio de caso control, encontró concentraciones, ajustadas por el IMC, significativamente elevadas en el primer trimestre de gestación de esta citocina en las gestantes que desarrollaron DG[29]. En este estudio obtuvieron una tasa de detección del 51,3% de los casos de DG, para un ratio de un 25% de falsos positivos, con un área bajo la curva de 0.6731. Además, combinándolo con el peso y edad materna, la tasa de detección subía al 67.5% (ratio de un 25% de falsos positivos) y el área bajo la curva a 0.7586.
La adiponectina es la proteína más abundante de las sintetizadas únicamente por los adipocitos. Entre las funciones biológicas conocidas de esta adipocina se encuentran, los incrementos de la sensibilidad a la acción de la insulina, de la oxidación de los ácidos grasos, así como la producción de glucosa hepática. La adiponectina posee además actividad antiinflamatoria y antiaterogénica[30]. La concentración de adiponectina se encuentra inversamente relacionada con la obesidad, los lípidos séricos, la hipertensión y la resistencia a la insulina[31]. Además, las concentraciones bajas de esta adipocitocina se han relacionado con un riesgo aumentado de desarrollo de DM2[32].
Durante el embarazo, la concentración de adiponectina disminuye progresivamente, estando probablemente asociada a la disminución de la sensibilidad a la insulina, cumpliéndose, al igual que en la población general, que sus niveles están inversamente relacionados con los del IMC. Se cree que en las gestantes que padecen DG, el aumento del perfil proinflamatorio provoca una disminución en la síntesis de la adiponectina y por tanto aumenta el estado crónico de inflamación que padecen[33].
Un metaanálisis de estudios realizados en el segundo trimestre de gestación (entre semana 24 y 28), en el que se analizó posibles marcadores diagnósticos para la DG concluyó que, la concentración de la adiponectina se encuentra significativamente disminuida en las gestantes que desarrollan DG, en comparación con las normoglucémicas25.
Estudios más recientes valoraron la utilidad de la adiponectina en el diagnóstico temprano de DG. De esta manera en una revisión sistemática y metaanálisis publicada en 2016 en los que estudia la eficacia diagnóstica de la adiponectina en la predicción de las gestantes que desarrollaran DG se obtuvieron una aceptable sensibilidad (64,7%) y especificidad (77.8%)[34].
Un estudio de caso-control obtuvo que las gestantes con concentraciones bajas de adiponectina, anteriores al embarazo, tenían cinco veces más riesgo de desarrollar DG[35]. Lo más interesante de este estudio es que, este riesgo aumentado, se mantiene a pesar de ser ajustado por cualquier riesgo conocido para la DG. Siendo, por tanto, una herramienta que nos permitiría identificar gestantes en riesgo de desarrollar DG, pudiendo tomar medidas tempranas para minimizar los riesgo, tanto para la madre como para el feto, asociados a la DG y que de otra manera no podrían haber sido adoptadas hasta el segundo trimestre de gestación.
Terminada la gestación, las concentración baja de adiponectina de las gestantes diagnosticadas de DG se mantiene, lo que podría contribuir al desarrollo de DM2[36].
Como conclusión, la adiponectina es un marcador prometedor en el diagnóstico de la DG a pesar de tener una limitado rendimiento diagnóstico, tal vez combinándolo con otros marcadores se consigan unos resultados que lo permita llevar a la práctica clínica.
Otro futuro campo de la adiponectina podría ser en su uso como tratamiento, tanto en la prevención, como en el manejo de pacientes con diabetes mellitus. Esta conclusión se basa en que terapias probadas en animales con obesidad mostraron una mejora en la concentración de glucosa e insulina sanguínea[37].
La leptina es una hormona producida mayoritariamente por los adipocitos, aunque no únicamente cómo la adiponectina, sino que también se produce en la placenta y los ovarios. La leptina interviene en procesos fisiológicos como la secreción de la insulina aumentando su sensibilidad, la utilización de la glucosa, el metabolismo de los ácidos grasos o a nivel hipotalámico la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas23.
La concentración de leptina en sangre depende de la reserva lipídica de cada individuo. Se observan niveles incrementados con la obesidad, al ganar peso o con hiperinsulinemia24.
Durante el embarazo se produce un aumento progresivo de la concentración de leptina a expensas probablemente de un aumento en la producción placentaria23.
Se ha observado que las gestantes que desarrollan DG tienen concentraciones más elevadas de esta adipocina que las que no padecen esta patología[38]. Los niveles más elevados de leptina de las gestantes con DG podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad al fomentar el estado crónico de baja infamación al estimular la producción de citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y la IL-633.
Un metaanálisis de estudios observacionales concluyo que la concentración de leptina es significativamente mayor en las pacientes con DG frente a las gestantes normoglucémicas y que esta diferencia significativa se mantiene cuando se ajusta por el IMC25.
En otro metaanálisis más reciente, se obtuvo, al igual que en el caso anterior, que los niveles de leptina de las gestantes con DG son superiores a las gestantes con tolerancia a la glucosa normal tanto en el primer como en el segundo trimestre del embarazo. Por otro lado, reflejan que se debería de usar una forma más precisa para la determinación de la grasa corporal que el IMC, para de esta forma, poder establecer que la asociación leptina con la DG es independiente de la concentración de grasa[39].
La visfastina es una adipocina producida mayoritariamente en el tejido adiposo visceral. Promueve la adipogénesis y, al igual que la leptina, la producción de citocinas proinflamatorias[40].
Concentraciones elevadas de vifastina han sido reportados en estados metabólicos alterados como la obesidad y la DM2[41].
Durante el embarazo la concentración de visfastina aumenta hasta el segundo-tercer trimestre y disminuye progresivamente a partir del tercer trimestre[42]. La reducción de la concentración de la visfastina después del segundo trimestre podría obedecer a mecanismo fisiológico para mejorar la sensibilidad a la insulina de las gestantes23.
Como marcador de gestantes con DG presenta resultados muy contradictorios, debido a que han sido notificados, tanto valores aumentados como reducidos[43],[44]. En cambio, otro estudios en los que comparan marcadores en el diagnóstico de DG concluyó que, la vifastina, era mejor marcador que la PCR, IL-6, adiponectina y leptina[45].
La visfastina podría ser un buen marcador de DG, pero las evidencias actuales son insuficientes para poder valorar su utilidad real, siendo necesarios nuevos estudios para valorar su utilidad clínica real.
La resistina es una hormona expresada por los monocitos, macrófagos y, aunque en menor grado, en los adipocitos[46].Aunque existe controversia, la concentración de resistina parece relacionada con el grado de grasa corporal, encontrándose niveles elevados en obesos. Por el contrario, parece no asociado, al aumento en la resistencia a la insulina vinculada a la obesidad[47].
La concentración de resistina aumenta durante el embarazo, probablemente de forma paralela a la ganancia de peso producida durante la gestación[48].
Mientras que hay estudios en los que se informa de la asociación entre niveles elevados de resistina y el desarrollo de DG[49] otros no llegan a esa misma conclusión[50]. Una revisión sistemática posterior, tampoco encontró una relación significativa entre la resistina y la DG[51]. No obstante, también advirtió de la existencia de heterogeneidad dentro de los estudios, con una amplia variación en la concentración de resistina informada por cada estudio, tanto de las gestantes con DG como las normoglucémicas.
Por tanto, no existe actualmente evidencias que apoyen a la resistina como un posible marcador de DG.
La proteína transportadora del retinol tipo 4 (RBP4) es una adipoquina de síntesis mayoritariamente hepática, cuya función en la circulación esla de transportar, en combinación a la prealbúmina, al retinol. Estudios han constatado niveles elevados de RBP4 en diabetes, obesidad, enfermedades cardiovasculares e inflamación[52].
En un estudio publicado en el año 2019, en el que incluían a 194 gestantes diagnosticadas de DG y 67 normoglucémicas, se encontró una asociación significativa entre la concentración de RBP4 y la gestantes con DG. Además, mediante el punto de corte óptimo la RBP4 alcanzó una sensibilidad del 79,4% y una especificidad de 79,1% y un área bajo la curva (AUC) de 0,87[53].
La proteína de unión de los ácidos grasos al adipocito (AFABP) es una proteína perteneciente a la familia de proteínas de unión a los ácidos grasos que se encuentra principalmente en los adipocitos y macrófagos24.
Los niveles de AFABP se incrementan con la obesidad, con la presión sanguínea y con el aumento a la acción de la insulina. Además, se ha demostrado que concentraciones elevadas de AFABP son indicativas de un mayor riesgo de desarrollar enfermedades como síndrome metabólico, DM2 o enfermedad cardiovascular[54].
En un estudio de caso-control de pacientes en el tercer trimestre de gestación con DG, se concluyó que la concentración de AFABP era significativamente mayor en las gestantes con DG y que la concentración de esta proteína estaba asociada positivamente con los niveles de leptina, IMC y los triglicéridos[55].
Se necesitan estudios muchos más amplios para valorar mejor esta asociación y determinar si la AFABP puede ser de utilidad en el diagnóstico de la DG.
La proteína C reactiva (PCR) es una proteína de síntesis hepática, cuya concentración aumenta en procesos agudos comotraumatismos, intervenciones quirúrgicas, inflamación o infección.
Es el reactante de fase aguda más utilizado actualmente en la práctica clínica. La versión ultrasensible (proteína C reactiva ultrasensible), mide la misma proteína en sangre, pero posee un límite de detección inferior a la técnica convencional. Esta mayor sensibilidad, le permite identificar estados mínimos de inflamación, como los asociados a la enfermedadcardiovascular, siendo, la identificación de sujetos en riesgo de desarrollar esta enfermedad, su principal aplicación clínica actual.
Se ha observado concentraciones elevadas de PCRhs, en el primer de gestación, en las gestantes que desarrollaron DG[56].Estudios posteriores demostraron que las diferencias significativas observadas en las concentraciones de PCRhs desaparecen cuando se ajusta mediante el IMC de la gestante[57],[58]. Por tanto, la asociación entre PCRhs y la DG parece estar mediada por el IMC de las gestantes.
La resistencia a la insulina es la disminución de la respuesta fisiológica que proporciona una determinada dosis de insulina[59]. La resistencia a la insulina, que se desarrolla durante el embarazo, tiene como función limitar la utilización de glucosa materna y, de esta manera, proporcionar un suministro adecuado al feto, debido a que, para un correcto desarrollo y crecimiento, necesita que la mayor parte de su fuente de energía sea proporcionada por la glucosa. De este modo, la resistencia a la insulina establecida durante el embarazo está asociadaa la trasmisión de glucosa de la madre al feto.
En un embarazo normal, los tejidos diana a la acción de la insulina (hígado, músculo esquelético o tejido adiposo) adquieren progresivamente una resistencia a su actuación. Esta disminución en la sensibilidad a la insulina aumenta hasta el 50-60% de su actividad normal tanto en gestantes que desarrollan DG como en normoglucémicas[60]. En una gestación normal, el incremento de la resistencia a la insulina se compensa con un aumento en la producción de insulina por las células β pancreáticas, siendo este aumento insuficiente tanto en las pacientes con DG como las diagnosticadas de diabetes mellitus. Este incremento insuficiente es indicativo de una deficiencia en la función de las células β, siendo este el motivo de su mayor riesgo de desarrollar DM2 en los años posteriores[61].
Una de las hipótesis más aceptadas sobre la etiología de la resistencia fisiológica a la insulina que se produce durante el embarazo, afirma que probablemente se deba, al gran incremento que se produce de los niveles plasmáticos de hormonas diabetogénicas como la prolactina, lactógeno placentario, progesterona y cortisol.
La globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) es una glicoproteína cuya función es transportar regular la fracción activa de las hormonas sexuales. Transporta tanto al estradiol como a la testosterona siendo la unión más afín a esta última. Los estrógenos, el hipertiroidismo y la cirrosis hepática aumentan su concentración mientras que la obesidad, los andrógenos, el hipotiroidismo o los glucocorticoides la disminuyen.
La SHBG se la considera un marcador de resistencia a la insulina debido a que tanto la insulina como el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF) inhiben su secreción[62]. Se ha demostrado que los pacientes que han desarrollado DM2 presentan niveles bajos de SHBG[63].
De igual manera, se han observado niveles más bajos de SHBG en las gestantes que desarrollaron DG en comparación con normoglucémicas[64]. Además, dentro de las pacientes con DG, la concentración de SHBG fue menor en las gestantes que necesitaron tratamiento con insulina[65]. Por tanto, puede tener una utilidad añadida en el diagnóstico de DG al poder predecir que gestantes necesitarán insulina.
Un estudio observacional evaluó la capacidad discriminatoria de la SHBG en el diagnóstico temprano, primer trimestre de gestación, de la DG. Este estudio demostró una asociación significativa e independiente del IMC, entre los niveles bajos de SHBG y el desarrollo de DG, además mediante el establecimiento de un punto de corte óptimo obtuvo una buena sensibilidad (85%) aunque una baja especificidad (37%). No obstante, al combinar la SHBG con la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRhs) y usando un punto de corte óptimo para ambos marcadores consiguen tanto una sensibilidad como especificidad entorno al 75%[66].
La prolactina es una hormona hipofisaria cuya principal función es la de iniciar y mantener la lactancia, además interviene en el desarrollo de las mamas femeninas.
Concentraciones elevadas de esta hormona, provocan infertilidad tanto masculina como femenina, debido a que inhiben la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina en el hipotálamo y, por tanto, la hipófisis no libera las gonadotropinas (LH y FSH) necesarias para la ovulación y la espermatogénesis. La secreción de prolactina se inhibe por la dopamina mientras el polipéptido vasoactivo intestinal (VIP) y la hormona liberadora del tirotropina favorecen su secreción. Los niveles de prolactina se elevan durante el embarazo, aunque su mayor concentración se alcanza por la succión del pezón del recién nacido.
Se cree que en aumento en la concentración de la prolactina junto con el lactógeno placentario humano provocan el aumento de la masa decélulas β necesario por la mayor demanda de insulina durante el embarazo[67]. Muy pocos estudios han valorado a la prolactina como un marcador diagnóstico de la DG. En un estudio reciente, Ekinci et al. encontraron una asociación entre concentraciones elevadas de prolactina y la intolerancia a la glucosa de las gestantes durante el tercer trimestre de gestación[68]. Por otro lado, R. Retnakaran et al. concluyen que concentraciones elevadas de prolactina se observan en las gestantes con curva de glucemia normal, a los tres meses del parto, frente a las que son diagnosticadas de prediabetes o diabetes[69]. Por otro lado, un estudio de caso-control con 107 gestantes con DG y 214 controles, publicado en 2020, en el que valora la asociación entre prolactina, progesterona y la DG en diferentes etapas de las gestación (semanas 10-14, 15-26, 23-31 y 33-39), encontraron niveles significativamente más altos de prolactina en las gestantes que desarrollaron DG entre la semana 10 y 14 y que esta diferencia, se iba atenuando según avanzaba la gestación. Por otra parte, la progesterona entre la semana 10 y 14, a pesar de tener concentraciones significativamente más bajas en las pacientes con DG no se asoció, al contrario de la prolactina, con un mayor riesgo de DG. Además, la concentración de la prolactina se asoció significativamente con la concentración de insulina y péptido C[70].
Existen muy pocos estudios actuales que valoren a la prolactina como marcador de DG a pesar de esto, el estudio recién publicado comentado anteriormente, aporta evidencias de su posible utilidad como marcador precoz de DG.
El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) se secreta principalmente en el hígado, aunque también otros órganos y tejidos como el páncreas, músculo esquelético, tejido adiposo y placenta lo expresan. Forma parte de la subfamilia de FGF que consta además del FGF19 y 23, teniendo todos acciones similares a las de las hormonas[71].
A pesar de que su descubrimiento es reciente, se identificó por primera vez en el año 2000, se le ha reconocido como un importante regulador del metabolismo glucídico y lipídico[72].
La concentración FGF21 aumenta en estados de resistencia a la insulina como la obesidad y la DM2[73].
Pocos estudios investigan la asociación entre la DG y el FGF21. Las técnicas utilizadas para la determinación del FGF21 son aún muy noveles (ELISA en su mayoría), con la falta de estandarización de resultados que esto conlleva. Esto ha llevado a una alta dispersión dentro de los resultados informados. Mientras que Bonakdaran et al[74] obtienen unos resultados excepcionales, con una gran diferencia entre la concentración de FGF21 entre gestantes con DG y las que tiene tolerancia a la glucosa normal, lo que le proporciona una sensibilidad de 100% y una especificidad del 75%, otros no alcanzan tanta diferencia (además de informar de medias muy diferentes a las obtenidas en el otro estudio, tanto en las gestante con DG como la de los controles)[75]. Incluso se ha informado de la inexistencia de diferencias significativas en los niveles de FGF21 entre estos dos grupos[76].
Por tanto, creo que es evidente, que se necesitan nuevos estudios, con técnicas más estandarizadas, para determinar si el FGF21 se le pueda considerar como un marcador de DG.
Una posible futura utilidad del FGF21 es la terapéutica debido a que estudios con ratones han demostrado que su administración mejora la sensibilidad a la insulina[77].
La insulina es un sintetizado por las células beta de los islotes de Langerhans pancreáticos. La insulina con el glucagón son las dos hormonas principales en la homeostasis de la glucosa. La insulina favorece los procesos anabólicos como la absorción de glucosa por la células y la síntesis de glucógeno, proteínas y ácidos grasos; y disminuye los procesos catabólicos como la glucogenólisis, lipolisis y proteólisis además también disminuye la formación de glucosa a nivel hepático (gluconeogénesis hepática).
Está demostrado que una vez instaurada la resistencia a la insulina y antes de desarrollar la hiperglicemia propia de la DM2, las células beta producen un exceso de insulina para compensar la resistencia[78]. Desde ese punto de vista la insulina podría predecir que gestantes van a desarrollar DG.
Muchos estudios han llegado a la conclusión que durante el primer trimestre del embarazo las mujeres que desarrollan DG tienen concentraciones elevadas de insulina[79].
Un estudio desarrollado en gestantes con uno o más factores de riesgo, la insulina en ayunas medida en el primer trimestre demostró una sensibilidad de 69.2% y una especificidad del 96.4% en el diagnóstico de DG. Por el contrario, otros estudios no alcanzan diferencias significativas en la insulina en ayunas medida en el primer trimestre después de ajustar los resultados mediante el IMC[80]. Un estudio obtuvo, al igual que el caso anterior, que las diferencias significativas entre la insulina en ayunas durante en segundo trimestre de las gestantes que desarrollan DG en comparación con las que no tiene alterado el metabolismo de la glucosa, desaparece después de ajustar los resultados[81].
Por tanto, parece ser que las diferencias observadas en la insulina en ayunas pueden deberse a factores de confusión.
Como se ha mencionado anteriormente, los marcadores glucémicos se utilizan en población general para detectar a los pacientes que desarrollan intolerancia a la glucosa. Los criterios seguidos son los siguientes:
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Normal |
Prediabetes |
Diabetes |
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Glucosa ayunas: < 100 mg/dL Glucosa post sobrecarga <140 mg/dL HbA1C <5.7% |
Glucosa ayunas: ≥100 mg/dL< 126 mg/dL Glucosa post sobrecarga: ≥140 mg/dL<200 mg/dL HbA1C ≥ 5.7% <6.5% |
Glucosa ayunas: ≥ 126 mg/dL Glucosa post sobrecarga: ≥200 mg/dL HbA1C ≥6.5% |
El test de sobrecarga de glucosa es usado como criterio diagnóstico durante la semana 24-28 del embarazo. Depende de la estrategia diagnóstica, la prueba diagnóstica se realiza o sola (sobrecarga de 75 g de glucosa) o posterior a una prueba de cribado, conocida como test de O´Sullivan, usando en este caso una sobrecarga de 100 g de glucosa, obviamente solo a las gestantes con cribado positivo.
Se ha estudiado la capacidad diagnóstica de estos marcadores en el cribado temprano de la DG y de su utilidad en el seguimiento glucémico de las gestantes que desarrollan DG. También se han propuesto marcadores glucémicos alternativos a los anteriores, como la fructosamina, albúmina glicosilada o el 1,5-anhidroglucitol.
Durante la gestación, a partir de entre la semana 6 y 10, la glucosa en ayunas de las gestantes disminuye ligeramente (aproximadamente 2 mg/dL) comparada con la de la población general[82]. Esto hace necesario fijar el rango de referencia durante el primer mes de gestación de las gestantes en < 92 mg/dL para no infra diagnosticar a las gestantes con intolerancia a la glucosa[83].
En un amplio estudio prospectivo en el que se analizaba, la capacidad diagnóstica de la glucosa en ayunas, el test de O´Sullivan y la sobrecarga oral de 75 g de glucosa, para su uso como prueba de screening de DG en el primer trimestre. La glucosa en ayunas obtuvouna sensibilidad de 47% y una especificidad de 77% con un área bajo la curva de 0,623[84]. Otro estudio prospectivo informó sensibilidades y especificidades similares, pero, además, llegaron a la conclusión que valores altos de glucosa dentro del rango de normalidad es un factor de riesgo con unos valores predictivos en el diagnóstico de DG similares al del IMC[85].
A pesar de obtener una sensibilidad bajas y solo una aceptable especificidad un adecuado valor de corte podría ayudar, al igual que el IMC, a identificar a gestantes en riesgo de desarrollar DG.
Al contrario que la glucosa en ayunas, la glucosa postprandial de las gestantes es mayor a la de la población general. Estos niveles elevados de glicemia se desarrollan entre el primer y el tercer trimestre de gestación siendo el incremento de 27-43 mg/dL[86]. Por tanto, una glucosa postprandial alta en una gestante podría no ser patológica y ser debida únicamente a su estado como gestante. Este es el motivo por el cual se justifica el cribado temprano de las pacientes con factores de riesgo de desarrollar DG[87]. En un estudio en el que analizan el uso del test de O´Sullivan como prueba de cribado durante el primer trimestre en gestantes con factores de riesgo tendría una sensibilidad de entre 70-91% y una especificidad de entre el 88-91% dependiendo del punto de corte usado[88]. No se han realizado estudios actuales que valoren la utilidad de un cribado temprano mediante sobrecarga de glucosa, tampoco hay grandes estudios prospectivos ni tampoco ningún estudio realizado en población de bajo riesgo.
La hemoglobina glicosilada (HbA1C) se forma mediante la unión de glucosa con el residuo N-terminal del aminoácido valina perteneciente a la cadena beta de la hemoglobina La unión inicialmente reversible, mediante la formación de una base de shift, pasacon el tiempo a ser irreversible al formarse una unión covalente (cetoamina) mediante un reordenamiento Amadori (figura 2).
Figura 2. Reacción de formación de la hemoglobina glicosilada. (Adaptado de Hörber S, Achenbach P, Schleicher E, Peter A. Harmonization of immunoassays for biomarkers in diabetes mellitus. Biotechnol Adv. 2020;39:107359).
La HbA1C es actualmente la prueba más usada para el control diabético por los clínicos. Como la vida media de los glóbulos rojos es de aproximadamente 120 días, la HbA1C refleja la glucemia media durante ese periodo. No obstante, la glucemia media del último mes representa el 50% del valor de la HbA1C, el 25% entre 1 y 2 meses y el 25% restante entre los 2 y los 4 meses[89].
El porcentaje medio de glicación de la hemoglobina es aproximadamente un 0.5% en las embarazadas comparadas con las mujeres que no lo están[90]. En una gestación normal la disminución del porcentaje de glicosilación ocurre entre la semana 10 y 20, debido a un incremento en el recambio eritrocitario alcanzando un mínimo durante el segundo trimestre[91]. Durante el tercer trimestre debido a la deficiencia, fisiológica, de hierro se produce un aumento en los porcentajes de glicosilación de la HbA1C[92]. Esta disminución y posterior incremento la hacen difícilmente interpretable como prueba en el diagnóstico o seguimiento de gestantes con DG. Además, un marcador que refleje la glucémia de los 2-3 meses anteriores no tiene la suficiente sensibilidad para un estricto control glucémico durante la gestación.
A pesar de estos inconvenientes, bastantes estudios han evaluado la utilidad de la HbA1C como marcador glucémico durante el embarazo. En un estudio observacional en el que incluyeron a 5701 embarazadas, Osmondson et al. concluyeron que las gestantes con HbA1C en rango de prediabetes (5.7-6.4%) tenían mayor riesgo de desarrollar DG[93]. En una revisión sistemática y metaanálisis, publicada en 2019, Renz et al. estudiaron la precisión diagnóstica de la HbA1C mediante el uso de diferentes puntos de corte (Tabla 3)[94].
Tabla 3. Rendimiento diagnóstico HbA1C obtenidos por Renz et al.
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Punto de corte HbA1C % |
Sensibilidad (IC95%) |
Especificidad (IC95%) |
Área bajo la curva |
|
5.4 |
0,503 (0,25–0,76) |
0,837 (0,67–0,93) |
0,779 |
|
5.7 |
0,247 (0,10–0,48) |
0,955 (0,86–0,99) |
0,741 |
|
5.8 |
0,107 (0,06–0,19) |
0,987 (0,96–0,99) |
0,626 |
|
6 |
0,129 (0,05-0,27) |
0,987 (0,98–0,99) |
0,927 |
Todos los puntos de corte tienen buena especificidad, aunque mala sensibilidad. Proponen que la utilidad de la medición de la HbA1C podría ser como un criterio de inclusión, lo que quiere decir, que si se sobrepasa el punto de corte se podría confirmar prácticamente la DG, pero un resultado inferior a este no la descartaría, haciendo necesario la utilización de pruebas más sensibles.
La fructosamina es el término por el que se conoce a la unión formada por la unión de un azúcar (principalmente glucosa) a las proteínas sanguíneas. Esta unión se produce mediante una reacción no enzimática irreversible conocida como glicosilación. La reacción es similar a la de la formación de la HbA1C solo que en este caso es el aminoácido lisina, y no la valina, el que aporta el residuo N-terminal (figura 3).
Figura 3. Reacción de formación de las proteínas glicosiladas (fructosamina). (Adaptado de Hörber S, Achenbach P, Schleicher E, Peter A. Harmonization of immunoassays for biomarkers in diabetes mellitus. Biotechnol Adv. 2020;39:107359).
El término fructosamina incluye todas las proteínas glicosiladas, siendo la albúmina su componente principal al ser la proteína más abundante (55-60% de total de proteínas séricas y aproximadamente el 80% del total de proteínas glicosiladas). La fructosamina, al igual que la HbA1C, refleja la concentración media de glucosa, peroen este caso durante un periodo de tiempo menor (dos o tres semanas), por tanto, es más sensible a cambios recientes en el control glucémico. El gran inconveniente de la fructosamina es su alta variación intraindividual lo que dificulta valorar cambios en el estado glucémico. Además, enfermedades que afecten a la vida media de las proteínas como el síndrome nefrótico o la hepatopatía grave alteraran los niveles de fructosamina siendo en estos casos una medida poco fiable de la concentración media de glucosa.
El uso de la fructosamina se contempla en las situaciones en las que la HbA1C no es un buen reflejo de la glucemia media debido a que se encuentre alterado el tiempo de vida media de los glóbulos rojos. La gestación junto a patologías como la anemia hemolítica o ferropénica y los paciente con enfermedad renal terminal en hemodiálisis o en diálisis peritoneal son ejemplos se situaciones en los que el seguimiento del estado glucémico mediante la HbA1C no es fiable.
Existen pocos estudios actuales que contemple a la fructosamina como un marcador en el diagnóstico de la DG. La mayoría de los estudios datan de la década de los 80 y 90. El primer estudio que asoció la fructosamina con la DG informó de una gran sensibilidad (85%), en la detección de la DG durante el segundo trimestre de gestación[95]. Estos resultados no fueron confirmados en los subsiguientes estudios[96],[97].En una revisión sistemática y metaanálisis reciente, publicada en el año 2018, Gingras et al, estudiaron su efectividad diagnóstica, en el segundo trimestre de gestación, mediante el uso de diferentes puntos de corte[98].
Tabla 4. Rendimiento diagnóstico de la fructosamina obtenidos por Gingras et al
|
Punto de corte Fructosamina µmol/L |
Sensibilidad |
Especificidad |
|
≥ 222 |
54.8 |
48.6 |
|
≥ 256 |
26 |
74.9 |
|
≥ 312 |
6.9 |
95.1 |
Como se puede ver con ningún punto de corte se consiguen valores aceptables de sensibilidad para poder ser usado ni como screening de DG. Además, ese mismo estudio concluyó que no existe asociación entre la concentración de fructosamina y resultados neonatales adversos como macrosomía y grande o pequeño para la edad gestacional.
Actualmente el uso de la fructosamina en el diagnóstico de DG parece totalmente descartado.
La albúmina es la proteína extracelular más abundante del plasma (60-70% de las proteínas totales). Como la mayoría de las proteínas su síntesis es hepática y su tiempo de vida media es entorno a los 20 días. Dentro de las funciones de la albúmina se encuentran la del mantenimiento de la presión oncótica del plasma, siendo su principal responsable y la de transporte. La albúmina transporta productos metabólicos como la bilirrubina, hormonas, ácidos grasos, iones, vitaminas y fármacos.
El incremento de la albúmina es raro y suele deberse a deshidratación. Por el contrario, existen muchas causas de hipoalbuminemia como la desnutrición, enfermedades hepáticas, pérdidas (renales o enteropatía) o la ascitis.
La formación de la albúmina glicosilada se debe a una reacción no enzimática conocida como glicosilación, explicada ya anteriormente cuando se trató la fructosamina.
Existen varios método para determinar la concentración de la albúmina glicosilada como la cromatografía de afinidad de boronato, de intercambio iónico, HPLC o inmunoensayos estos necesitan instrumentación dedicada y provocan la falta de estandarización de resultados. Este problema se ha solventado con la introducción de un ensayo enzimático que se puede implementar en los autoanalizadores usados en la práctica clínica. Además, este ensayo además de medir la albúmina glicosilada también mide la total de forma que el resultado se puede expresar como porcentaje, corrigiendo de esta manera la variabilidad intraindividual que presenta la albúmina. Esta corrección, proporciona una ventaja sobre la fructosamina debido a que no se ve afectado por condiciones fisiológicas y patológicas que provocan hipoproteinemia, pero que no provocan una variación en la vida media de la albúmina, como el embarazo o la desnutrición. Además, la fructosamina al incluir las inmunoglobulinas se ve afectado por múltiples patologías que alteran su concentración[99].
La albúmina glicosilada posee unas tasas de glicación entre 8 y 9 veces más altas que las de la HbA1C[100], esta diferencia radica en que la albúmina se encuentra circulando en el plasma mientras que la hemoglobina es un proteína intracelular[101]. Esto provoca porcentajes de glicación unas 3 veces superiores a la HbA1C, a pesar de tener una vida media bastante más reducida, que le proporciona una mayor sensibilidad para detectar cambios en la concentración de glucosa[102].
La albúmina glicosilada es relativamente desconocida en nuestro continente, estando su uso extendido en el continente asiático. Un estudio realizado por la Sociedad Japonesa de Diabetes y Embarazo concluyó que las gestantes con valores altos de albúmina glicosilada (superiores a 15.8%) al final del embarazo desarrollaron más complicaciones neonatales como hipoglucemia neonatal o trastornos respiratorios. Además, también informaron, de que los recién nacidos de madres con albúmina glicosilada superior a este punto de corte, presentaban un mayor tamaño para la edad gestacional al momento del parto[103]. Debido a este estudio y con el fin de prevenir complicaciones perinatales, la Sociedad Japonesa de Diabetes y Embarazo recomienda su uso.
En otro amplio estudio, Zhu et al. estudiaron la capacidad diagnóstica de la albúmina glicosilada junto a otros marcadores glucémicos, como la HbA1C y la glucosa en ayunasmediante curvas ROC en diferentes semanas de gestación[104]. Los tres marcadores obtuvieron un discreto rendimiento diagnóstico sólo destacable la glucosa en ayunas en la semana 24-28 y la albúmina glicosilada en la última etapa de la gestación.
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Semana de gestación |
Área bajo la curva (IC 95%) |
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Glucosa en ayunas |
Albúmina glicosilada |
HbA1C |
|
|
< 24 |
0,57 (0,35–0,77) |
0,56 (0,34–0,77) |
0,51 (0,30–0,72) |
|
24-28 |
0,73 (0,68–0,77) |
0,54 (0,49–0,59) |
0,61 (0,56–0,65) |
|
28-32 |
0,64 (0,57–0,70) |
0,59 (0,52–0,65) |
0,69 (0,62–0,74) |
|
> 32 |
0,68 (0,47–0,85) |
0,78 (0,57–0,91) |
0,67 (0,45–0,84) |
Hay pocos estudios que estudien a la albúmina glicosilada como un posible marcador diagnóstico de la DG y los que hay son todos desarrollados en población asiática. A pesar de haber quedado demostrado su utilidad en el control glucémico de las gestantes, se necesitarían un mayor número de estudios, desarrollados también en otras etnias, para valorar su aplicabilidad clínica en el diagnóstico de la DG.
El 1,5-anhidroglucitol es un poliol, con una estructura igual que la de la glucosa en donde el grupo aldehído ha sido reducido a un alcohol (figura 4).
Figura 4. Estructura cíclica de la glucosa y del 1,5-anhidroglucitol. (fuente: elaboración propia)
El 1,5-anhidroglucitol se obtiene principalmente de la dieta de alimentos como la soja, arroz o pan y se elimina vía renal prácticamente sin metabolizar[105].Es desconocido en cómo afecta la dieta a la concentración plasmática de 1,5-anhidroglucitol y por tanto a su interpretación clínica[106].
Cuando la concentración de glucosa plasmática se encuentra dentro de rangos normales, el 1,5-anhidroglucitol se filtra en el riñón y se reabsorbe prácticamente en su totalidad permaneciendo entonces su concentración inalterada. Pero cuando los niveles de glucosa superan el límite del umbral de absorción renal, aproximadamente 180 mg/dL, se producen pérdidas urinarias y por tanto la concentración plasmática del 1,5-anhidroglucitol se reduce[107]. Pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4, 5 y dializados) poseen una reabsorción del 1,5-anhidroglucitol y por tanto presentan concentraciones disminuidas[108]. Por otro lado, un estudio realizado en China demostró concentraciones elevadas de 1,5-anhidroglucitol en pacientes al que se le administraban un tipo hierba usada en la medicina tradicional China, por tanto, la ingesta de alimentos ricos en este monosacárido podría aumentar su concentración[109].
Es por este motivo que el 1,5-anhidroglucitol se utiliza como marcador glucémico a muy corto plazo (24h)[110]. Además, algunos estudios demuestran que el 1,5-anhidroglucitol releja mejor la glicemia postprandial que la HbA1C[111].
Durante el embarazo el umbral de filtración renal disminuye pudiendo aparecer glucosuria a pesar de no tener alterado el metabolismo de la glucosa[112]. Un estudio posterior demostró que las gestantes tienen bajas concentraciones del 1,5-anhidroglucitol posiblemente debido a la disminución del umbral de filtración renal y que por tanto no refleja con precisión glucemia media de las gestantes tanto en las que desarrollan DG como en las normoglucémicas[113]. Aunque la relevancia del 1,5-anhidroglucitol en el control glucémico de la DG parecía totalmente descartado, un estudio actual, obtuvo concentraciones significativamente menores en las gestantes que desarrollaron DG en comparación con las gestantes normoglucémicas[114]. En este mismo estudio y utilizando un punto de corte de 13.21 μg/mL obtuvieron una sensibilidad de 67.6% y una especificidad de 65.3%.
Por tanto, el 1,5-anhidroglucitol presenta resultados contradictorios como marcador de DG, no obstante, el estudio más actual refleja resultados esperanzadores. Este hecho hace necesario que nuevos estudios los confirmen para poder ser valorado como un marcador útil en el diagnóstico de la DG.
Además de los marcadores clasificados anteriormente existen otros marcadores que no se pueden encuadrar dentro de la categoría de marcadores inflamatorios o de resistencia a la insulina y que han demostrado poseer utilidad en el diagnóstico de la DG.
Dentro de los marcadores no clasificados en las categorías anteriores podemos destacar a la vitamina D, metabolismo lipídico, Proteína plasmática A asociada al embarazo y lafracción beta libre de la gonadotropina coriónica humana.
En la actualidad, nadie discute la asociación entre las dislipemias y la obesidad y el mayor riesgo que presentan estos pacientes al desarrollo de enfermedades especialmente la enfermedad cardio vascular. En cambio, pocos estudios han valorado la posible implicación de la alteración del perfil lipídico normal de una gestante y el valor pronóstico que podrían tener con el desarrollo de la DG.
En el embarazo se produce una acumulación de depósitos grasos en la gestante produciendo consecuentemente una situación de hiperlipemia. Los lípidos maternos contribuyen al crecimiento y al aumento de la masa grasa del feto[115].
Niveles elevados de triglicéridos y los índices aterogénicos en el segundo trimestre han sido relacionados con el desarrollo de DG[116]. En cambio, otro estudio, concluyó que los niveles de triglicéridos no difieren significativamente de las gestantes normoglucémicas después de haber ajustado los resultados mediante elíndice de masa corporal, HbA1C y el índice de Matsuda tanto en el primer como en el segundo trimestre[117].
La función principal de la vitamina D es la regulación de la concentración de calcio y fosfato. La vitamina D aumenta la absorción de Calcio y fosfato a nivel intestinal y la resorción de calcio a nivel renal, contribuyendo de esta manera al mantenimiento de su homeostasis. Además, contribuye al mantenimiento de la función neuromuscular y del remodelado óseo[118]. Para realizar estas funciones la vitamina D tiene que sufrir la conversión endógena en el 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol) que es su forma biológicamente más activa.
La vitamina D endógena se produce a partir del 7-dehidrocolesterol, un metabolito del colesterol, que se sintetiza en el hígado y se transfiere a la piel debido a que se necesita la exposición solar para su conversión. En la dermis mediante radiación UV el 7-dehidrocolesterol se transforma en previtamina D, posteriormente se produce un proceso lento de isomerización (tarda días) en vitamina D.
La vitamina D tanto la producida por vía endógena como la absorbida intestinalmente procedente de la dieta, se transporta al hígado donde se hidroxila en el carbono 25 obteniéndose la 25-hidroxi-vitamina D. Siendo esta la forma más abundante en el plasma y la que mejor refleja las reservas de vitamina D en el organismo. La 25-hidroxi-vitamina D todavía se ha de transportar al riñón, donde sufre una nueva hidroxilación, esta vez en el carbono 1, para transformarse en la forma más activa biológicamente 1,25-dihidroxi-vitamina D (calcitriol).
Niveles bajos de vitamina D han sido relacionados con el desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina y DM2[119].
El déficit de vitamina D es común durante el embarazo, existiendo una relación entre niveles bajos en la primera etapa de la gestación y un mayor riesgo de desarrollar DG[120]. No obstante, existe controversia en esta afirmación debido a que mientras que otros estudios como el de Lacroix et al.[121] confirman estos resultados, otros concluyen que es la paratidina (PTH) y no la vitamina D la relacionada con el desarrollo de la DG61.
La PAPP-A es una glicoproteína secretada inicialmente por las células de la capa más externa que envuelven al embrión (trofoblasto) y posteriormente por la placenta. En un embarazo normal, los niveles de esta proteína aumentan hasta el momento del parto. La determinación de esta proteína junto con la fracción beta libre de la gonadotropina coriónica humana son usadas en el cribado de aneuploidías en el primer trimestre del embarazo.
La hCG es una hormona producida por el trofoblasto y posteriormente en grandes cantidades por la placenta. Los niveles tanto la fracción libre de la hCG como de la hCG total de ambas aumentan rápidamente entre las semanas 8 y 10 (cribado del primer trimestre del embarazo) y posteriormente disminuyen y se estabilizan.
En gestaciones sin aneuploidías, se ha relacionado valores bajos de PAPP-A y βhCG con un mayor riesgo de preeclampsia, parto por cesárea y aborto espontáneo[122]. Además, la concentración de la PAPP-A están inversamente relacionados con el porcentaje de HbA1C y, por tanto, los niveles de PAPP-A podrían reflejar la disminución de la tolerancia a la glucosa[123].
Muchos estudios han investigado la relación entre la concentración de la PAPP-A y la BHCG y su asociación con el desarrollo de la DG obteniendo resultados contradictorios. En una revisión mediante un metaanálisis publicada en 2018, los autores concluyen que existe relación entre niveles bajos de PAPP-A y BHCG y las gestantes diagnosticadas de DG. Sin embargo, no valoran su capacidad discriminante en el diagnóstico, condición indispensable para valorar su utilidad clínica, al necesitar nuevos estudios para poder determinarla[124].
La ferritina es una proteína cuya principal función es la de almacenamiento de hierro. Se expresa principalmente en los hepatocitos, macrófagos y eritroblastos.
La determinación de la concentración plasmática de esta proteína nos indica el estado de las reservas de hierro del organismo, aportando una información más fiable que la aportada por la medición del hierro sérico o la saturación de la transferrina.
Concentraciones disminuidas de ferritina solo se observan en los pacientes con reservas bajas de hierro siendo diagnóstico de ferropenia. Por el contrario, al ser un reactante de fase aguda se pueden observar valores dentro de la normalidad en pacientes con déficit de hierro que estén sufriendo un proceso agudo. Siendo en estos casos la medida de hierro sérico y la saturación de la transferrinas superiores clínicamente a la ferritina para el diagnóstico de la ferropenia.
La concentración de la ferritina ha sido relacionada positivamente con un mayor riesgo de desarrollar patologías como la enfermedad cardiovascular o la DM2[125],[126].
Concentraciones elevadas de ferritina en el primer trimestre de gestación han sido observadas en las gestantes que desarrollaron DG en comparación con las gestantes que no desarrollaron intolerancia a la glucosa[127]. Estas diferencias disminuyen, aunque siguen siendo significativas cuando se ajustan con un indicador de inflamación como la PCR[128]. Estos resultados abren un debate sobre los riesgos y beneficios que aporta la suplementación de hierro durante el embarazo. Un metaanálisis reciente en el que evaluó si los marcadores de hierro séricos y dietéticos estaban relacionados con el desarrollo de DG hallaron que[129]:
Se ha demostrado que existe una predisposición genética a desarrollar DG[130], siendo la exposición a factores ambientalesla explicación de las variaciones en la prevalencia de la enfermedad dentro de una misma población[131].
La búsqueda de marcadores moleculares de la DG se ha centrado en el estudio de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, de sus siglas en inglés) y los dos mecanismos epigenéticos más extendidos, la metilación del ADN y los microARN (miRNAs, de sus siglas en inglés).
Los SNPs hacen referencia a alteraciones de sola una base de la secuencia de un individuo, siendo la alteración genética más frecuente. En la mayoría de los casos son alteraciones silentes que no tienen repercusión sobre la expresión del gen en las que están implicadas. Numerosos estudios han demostrado la asociación de los SNPs con la predisposición a desarrollar obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o enfermedad cardiovascular[132]. De la misma forma, se ha encontrado relación en los SNPs de los genes implicados en los cambios metabólicos de la gestante, con el desarrollo de la DG[133]. De este modo, se puede dividir los estudios de las variantes implicadas en el desarrollo de la DG en:
SNPs relacionadas con la secreción de insulina
Transcription factor 7-like 2, TCF7L2 (rs7903146). Este gen está implicado en la expresión del GLP1 (glucagon-like-peptide), la activación del GLP1 estimula la secreción de insulina. Estudios han demostrado una relación entre la variante rs7903146 y el desarrollo de DM2, se postula que esta variante implica una subexpresión de TCF7L2 y por tanto una menor secreción de insulina. La mayoría de los estudios realizados en esta variante han reflejado asociación entre la variante y el desarrollo de la DG133, las causas de la no significación de los otros estudios son debidas posiblemente a un bajo número de muestras. Otras variantes del mismo gen en las se investigó su asociación con la DG son rs4506565, rs7901695 y rs12255372.
Melatonin receptor 1B, MTNR1B (rs10830963). Este gen codifica un receptor de la melatonina. Esta hormona tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y está implicada en múltiples procesos biológicos como la regulación del ciclo circadiano, el aumento a la sensibilidad a la insulina o la regulación del metabolismo de la glucosa. La variante rs10830963 ha sido relacionada con un riesgo aumentado de desarrollar DM2[134].Los estudios realizados en población caucásica han encontrado asociación entre el alelo G de la variante y la DG, en cambio otros estudios realizados en población asiática (China y Corea del Norte) no llegaron a los mismos resultados.
SNPs relacionadas con la resistencia a la insulina
Adiponectina (ADIPOQ) es una adipocitocina que estimula la oxidación de ácidos grasos, reduce los triglicéridos y aumenta la sensibilidad a la insulina. Estados en los que se produce un aumento a la resistencia a la insulina, como la obesidad o la diabetes tipo 2, han sido relacionados con una reducción de los valores de adiponectina plasmática[135]. La SNPs rs2241766 del alelo G fue asociada con un riesgo aumentado de padecer DG.
Insulin receptor substrate 1(IRS1). Los sustratos del receptor de la insulina son los principales intermediarios en la propagación inicial de la señal de la insulina y del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1). Al igual que en los anteriores casos SNPs en el gen que codifica a esta proteína (IRS1) han sido relacionados con un mayor riesgo de padecer DM2. Los estudios que han pretendido encontrar la relación entre SNPs de este gen y la DG se han centrado en dos variantes rs1801278 y rs7578326 obteniendo resultados significativos dependiendo de la etnia en la que se desarrolle en estudio.
SNPs relacionadas con la inflamación
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), es una citoquina que produce una respuesta proinflamatoria tanto por su propia acción como por la regulación de otras citoquinas (IL-1 y IL-6). El polimorfismo rs1800629 del gen que codifica al factor de necrosis tumoral alfa está relacionado con el desarrollo de la DM2[136]. En cambio, los estudios realizados en los que se le intenta relacionar con la DG no han encontrado relación.
La metilación del ADN se produce mediante la adición de un grupo metilo a un residuo de citosina que tiene a la guanina como siguiente nucleótido (CpG). La metilación del ADN está catalizada por la DNA metiltransferasa (DNMT). La metilación del ADN generalmente está relacionada con la inhibición de la transcripción genética, siendo un proceso reversible. En condiciones normales, alrededor del 3% de genoma se encuentra metilado. Variaciones en la metilación de unos genes específicos y en el estado global de metilación se ha relacionado con procesos patológicos como la obesidad, DM2 o enfermedad cardiovascular. En la bibliografía hay múltiples estudios que demuestran alteraciones en la metilación del ADN en la placenta o en la sangre de cordón de las mujeres que desarrollaron DG en comparación con las gestantes normoglucémicas[137]. Recientemente se ha comenzado a investigar si estas alteraciones se encuentran reflejadas en las muestras de sangre maternas.
Sólo se encontró un estudio en el que valore la asociación entre el nivel global de metilación en sangre materna y la DG. En este estudio de realizado en población sudafricana no se encontraron diferencias entre el nivel global de metilación de las gestantes con o sin DG[138].
Existen varios estudios que analizan, mediante matriz de chips (beadchips array), la metilación de CpG de genes específicos. Aunque todos poseen un bajo número de participantes se han encontrado diferencias en la metilación en genes como el de la interleucina 6 y 10[139].
Los miRNAs son secuencias cortas y altamente conservadas de RNA cuya función es la regulación de la expresión de los genes mediante un mecanismo postranscripcional que evita la traducción de los mRNAs y, por tanto, reprime la expresión del gen.
Los miRNAs regulan muchos procesos biológicos como el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la función de las células beta pancreáticas o la inflamación. Alteraciones en la regulación por los miRNAs han sido asociadas a desordenes metabólicos como la obesidad o la DM2[140],[141].
El estudio del genoma demostró que en la placenta hay más de 600 miRNAs[142], los cuales se pueden detectar en sangre materna. Posteriormente, se descubrió, que en las gestantes con DG tienen una regulación alterada por parte de los miRNAs de la placenta[143]. Estudios posteriores relacionaron tres miRNAs (miR-132, miR-29a y miR-222) con el desarrollo de DG. Estos miRNAs juegan un papel importante en la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. No obstante, al estudiar esta asociación en otras poblaciones se obtuvieron resultados contradictorios[144],[145].
Esta revisión deja claro que no existe actualmente un marcador perfecto para su uso en el diagnóstico de DG. Además, en la mayoría de los marcadores analizados sólo tenemos encontramos estudios sobre si hay o no diferencias significativas no aportando información sobre su rendimiento diagnóstico que en realidad es clínicamente lo más significativo.
Dentro de los marcadores inflamatorias, tanto la interleucina-6 (mediante la combinación con peso y edad maternos) como la adiponectina, han conseguido buenos rendimientos diagnósticos. Son unos marcadores muy a tener en cuenta si futuros estudios confirman estos resultados.
Por otro lado, varios metaanálisis han llegado a la conclusión que el factor de necrosis tumoral y la leptina se encuentran elevados, incluso después de ser ajustados mediante el IMC, en las gestantes con DG, no valorando su rendimiento diagnóstico. Por tanto, se necesitarían amplios estudios prospectivos, que analizaran la utilidad de estos dos marcadores en el diagnóstico de la DG.
Existen muy pocos estudios que investiguen el papel de la visfastina, resistina y la proteína de unión de los ácidos grasos al adipocito en la DG y por tanto no se puede obtener una conclusión clara. Sin embargo, si es cierto que los datos aportados por los estudios existentes, tanto para la visfastina como para la resistina reflejan resultados contradictorios, posiblemente por falta de estandarización de estas pruebas.
Tampoco existen muchos estudios sobre la aplicabilidad de la proteína transportadora del retinol tipo 4 en el diagnóstico de la DG, pero, al contrario que los casos anteriores, un estudio de casos-controles aportó un buen rendimiento diagnóstico, con una sensibilidad y especificidad cercana al 80% y un área bajo la curva (AUC) de 0,87. Si nuevos estudios validan estos resultados, la proteína transportadora del retinol tipo 4 sería un gran marcador para el diagnóstico de la DG.
Por último, la PCR parece prácticamente descartada al haberse demostrado que las diferencias observadas en las gestantes que desarrollaron DG en comparación con las normoglucémicas están mediadas por el IMC y que estas diferencias desaparecen al ser ajustado por este factor de confusión.
Los estudios demuestran que la SHBG es un marcador sensible pero poco especifico de la DG. Por tanto, para poder ser usado en el diagnóstico de DG se necesitaría combinarlo con otro marcador. Un ejemplo de cómo se podría combinar lo aportaMaged et al75, que mediante la combinación con la PCRhs alcanzó una sensibilidad y especificidad cerna al 75%.
La mayoría de los estudios que valoran a la prolactina como marcador de DG no son actuales. Sin embargo, una reciente publicación encontró diferencias significativas en la concentración de prolactina, en el primer trimestre de gestación, de las mujeres que desarrollaron DG en comparación con las que no la padecieron. Por tanto, la prolactina no se puede descartar como biomarcador de la DG, aunque serían necesarios la realización de nuevos estudios.
Aunque se ha llegado a informar de sensibilidades del 70% y especificidades superiores al 95%, en el diagnostico de la DG, la insulina en ayunas ha quedado prácticamente descartada como un futurible marcador, debido, a que estudios posteriores han demostrado que las diferencias observadas entre el grupo diagnosticado de DG y el normoglucémico desaparecen cuando se ajustan mediante el IMC.
Por último, dentro de los marcadores de resistencia a la insulina, no me aventuraría a decir nada del factor de crecimiento de fibroblastos 21 ya que se ha informado desde lo mejor con una sensibilidad del 100% y especificidad del 75%, lo que le convertiría al momento en el mejor marcador de la DG, hasta que no existen diferencias entre las gestantes que tiene DG y las que no. Se necesitaría una estandarización de la técnica para que los resultados obtenidos sean comparables.
A pesar de tener una sensibilidad de solo un 47% y una especificidad del 77%, la glucosa en ayunas ha demostrado tener un valor predictivo en el diagnóstico de la DG similar al IMC. Por tanto, como no sería necesaria una nueva extracción sanguínea, debido a que se podría analizar junto a las pruebas que se solicitan por protocolo, durante el primer trimestre de gestación, su implantación sería fácil, barata. Además, si cuando la glucosa plasmática supera el punto de corte, se le considera como un nuevo factor de riesgo, podría mejorar el bajo valor predictivo que tiene el cribado selectivo actual.
La sobrecarga oral de glucosa es el método que actualmente se usa para el cribado selectivo del primer trimestre, basado en factores de riesgo. A pesar de presentar una alto rendimiento diagnóstico (sensibilidad 70-91% y especificidad 88-91), los estudios en los que se obtuvieron estos resultados se realizaron solo en gestante con factores de riesgo. Por tanto, no sabemos cómo respondería si se aplicara un cribado universal en el primer trimestre, aunque sería presumible que esa sensibilidad y especificidad disminuyeran. Además, la sobrecarga oral de glucosa presenta los inconvenientes, en comparación con cualquiera de las otras pruebas estudiadas, en que la gestante ha de acudir al hospital, tiene efectos secundarios como nauseas y vómitos y que se necesita realizar una extracción sanguínea solo para esta prueba.
Los estudios demuestran que la hemoglobina glicosilada carece de la suficiente sensibilidad tanto para el diagnóstico como para el control glucémico de las gestantes con DG. No obstante, un metaanálisis reciente, mostró que, mediante el establecimiento de un punto de corte, la medida de la HbA1C, podría identificar a gestantes en alto riesgo de DG al ser una prueba con muy buena especificidad, pero en cambio, un resultado por debajo de ese punto de corte no descartaría la enfermedad al tener baja sensibilidad.
La mayoría de los estudios centrados en el papel de la fructosamina en el diagnóstico de la DG son de las décadas de los 80 y 90, donde prácticamente quedo descartado su uso. Además, un estudio actual volvió a confirmar estos malos resultados. Por tanto, el uso de la fructosamina en el diagnóstico de la DG queda prácticamente descartado.
La albúmina glicosilada es una marcador emergente, ampliamente usado en el continente asiático, siendo su uso altamente recomendado por la Sociedad Japonesa de Diabetes y Embarazo, al haberse demostrado una asociación entre niveles altos y el riesgo de padecer complicaciones perinatales. A pesar de haber demostrado utilidad en el control glucémico de las gestantes, los primeros estudios no han reflejado muy buenos resultados en el diagnóstico de la DG. Se requieren nuevos estudios, que se desarrollen también en otras poblaciones, para valorar o descartar a la albúmina glicosilada como marcador diagnóstico de la DG.
El 1,5-anhidroglucitol es un marcador glucémico que, al contrario que el resto de los marcadores glucémicos, disminuye su concentración en pacientes con patologías asociadas a la resistencia a la insulina, como la diabetes mellitus y la DG. Aunque, se había concluido que su concentración se encuentra disminuida en gestantes que no desarrollan intolerancia a la glucosa, un nuevo estudio sugiere que podría ser de utilidad como marcador temprano de DG y, por tanto, no se le debería de descartar todavía como marcador. Nuevos estudios deberían contrastar estos últimos resultados para poder ser considerado como un posible marcador de la DG en un futuro.
Dentro de los marcadores no englobados en las otras categorías tanto en el metabolismo lipídico como en la vitamina D existen controversia en los resultados. En el primero de ellos porque parece que las diferencias halladas se deben a factores de confusión y en el segundo porque otros estudios afirman que es la PTH, y no la vitamina D, la que presenta diferencias significativas en las gestantes que desarrollan DG.
Si bien se han demostrados valores significativamente disminuidos de PAPP-A y BHCG en las gestantes diagnosticadas de DG no se ha analizado en profundidad el rendimiento diagnóstico que podrían aportar. La PAPP-A y la BHCG, como se ha mencionado anteriormente, se miden a todas las gestantes dentro del programa de cribado de aneuploidias y, por tanto, no supondría la realización de nuevos análisis. Esto hace que, si demostraran tener un buen rendimiento diagnóstico, fuese muy fácil de implantar y por supuesto sería muy beneficioso desde el punto de vista coste-efectividad.
Aunque existe variabilidad en los resultados informados de la ferritina al comparar su concentración entre las gestantes que desarrollan DG y las que no, parece claro que, si se ajustan los resultados, mediante otro reactante de fase aguda, como la PCR, las diferencias se atenúan. Esto ha generado un conflicto en si se debería o no tratar a las gestantes con déficit de hierro debido a que se podría aumentar su riesgo a desarrollar DG.
Los marcadores moleculares prometen ser de gran utilidad en el diagnóstico de DG, siendo aún un campo novel y caro. Opino que, con el avance de la ciencia, en el campo de la genómica, se logrará el abaratamiento de los costes asociados a estas técnicas. Esto permitirá realizar estudios prospectivos con un mayor número de participantes y de esta manera, se determinará la utilidad real de estos marcadores en el diagnóstico de la DG.
BIBLIOGRAFÍA
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