https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor de carácter maligno que afecta al colon y al recto, últimas partes del intestino grueso, a partir de lesiones conocidas como pólipos. Algunos pólipos (adenomatosos) son lesiones premalignas que pueden transformarse con los años a cáncer. Estos pólipos premalignos y los CCR precoces se caracterizan por perder sangre en las heces, de manera intermitente, que puede detectarse en el laboratorio clínico con pruebas específicas, antes de que tengan manifestación clínica, favoreciendo una detección precoz. El CCR no suele presentar clínica hasta que está en un estadio avanzado, de ahí la importancia del diagnóstico precoz y los programas de cribado poblacional. No obstante, los síntomas más comunes son: cambios del hábito intestinal, hemorragias digestivas y dolor abdominal. El CCR constituye un problema mundial de salud pública, sobre todo en los países más desarrollados, y representa los primeros puestos tanto en incidencia como en mortalidad. Entre los factores de riesgo destaca la edad (>50 años), los hábitos alimenticios, así como los antecedentes familiares. El tratamiento habitual es la extirpación de estas lesiones evitando así que evolucionen a cáncer y/o tratarlo, si ya existe CCR, con quimio-radioterapia adyuvante.
Palabras clave: Cáncer, colon, recto, prevención, sangre oculta en heces.
Colorectal cancer (CRC) is a malignant tumour that appears in the colon and rectum, from lesions called polyps. Some polyps (adenomatous) are premalignant lesions that can transform over the years into cancer. These premalignant lesions and early CRC are characterized by intermittent inappreciable blood loss in the stool, which can be detected with laboratory tests before the patient have clinical manifestations, which allows early detection. CRC does not usually present symptoms until it is in an advanced stage, hence the importance of early diagnosis and population screening programs. However, the symptoms that have been identified as the most common are: changes in bowel habits, digestive bleeding and abdominal pain. CRC is a global public health problem, especially in the most developed countries, and represents the first positions in both incidence and mortality. Risk factors include age (>50 years), diet, as well as family history. The usual treatment is the removal of these lesions, thus preventing them from progressing to cancer and/or treating it, if CRC already exists, with adjuvant chemoradiation therapy.
Keywords: Cancer, colon, rectum, prevention, occult blood in stool.
El cuerpo humano está constituido por células que tienen un ciclo vital: nacen de la división de otra célula (mitosis), ejercen sus funciones, se multiplican o reproducen y luego mueren por un mecanismo denominado muerte celular programada o apoptosis. Estas etapas de la “vida celular” se realizan de manera muy controlada, con “puntos” bajo control, que “están dirigidos” por genes localizados en los cromosomas [1].
Dentro del cáncer se encuentran aquellas patologías caracterizadas por una proliferación de células excesiva. Mientras que las células normales se dividen y mueren en un periodo temporal programado, las células cancerosas/cancerígenas o tumorales son capaces de dividirse casi sin límite, modificando su tamaño, forma y otras características. Esto da lugar a que se formen masas celulares denominadas neoplasias o tumores malignos. La etapa final es cuando estas células cancerígenas no solamente afectan a una zona regional/local si no que sean ya capaces de invadir órganos distantes, proceso denominado metástasis [2].
El cáncer constituye una de las enfermedades de mayor relevancia en el ámbito sanitario a nivel mundial, incluyendo nuestro país, ya que en los últimos años la incidencia ha aumentado alcanzando unas tasas de hasta 280.100 en la última actualización del 2022 aportada por la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN [3]). A su vez, en la última publicación del Instituto Nacional de Estadística (INE), en España el cáncer fue la 2ª causa de muerte en el año 2020, después de las enfermedades cardiovasculares [4].
Estas estadísticas, junto con las tasas de incidencia y de prevalencia actúan como indicadores que nos permiten medir la magnitud del cáncer en la población y el riesgo de padecerlo. Además, esta información es muy útil para definir prioridades en las estrategias de salud con el objetivo final de contribuir a disminuir la carga del cáncer y las desigualdades. Sin embargo, destacar que con la pandemia de la infección por SARS-CoV-2 el número de diagnósticos de cáncer se ha visto afectado, de manera que probablemente el número real de pacientes diagnosticados habrá sido menor. De hecho, las estimaciones a nivel mundial indican que aumentará el número de casos nuevos diagnosticados de cáncer en las dos próximas décadas [1].
A nivel molecular, el cáncer se produce por la acumulación de alteraciones genéticas somáticas en las células de nuestro cuerpo. En algunos casos, estas alteraciones no son todas somáticas, si no que se originan de una mutación en la línea germinal, como es el caso de los síndromes de cáncer hereditario. De cualquier manera, el cáncer es consecuencia de múltiples alteraciones genéticas que contribuyen a la pérdida de control del ciclo celular y a la adquisición de nuevas funciones como la invasión tisular y la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los ya preexistentes (angiogénesis) [5]. En este sentido, según el órgano en el que se han originado, existen numerosos tipos de cáncer.
En concreto, en España los cinco tipos de cáncer de mayor frecuencia son: El cáncer CCR, el cáncer de próstata, el de mama, el cáncer de pulmón y el de vejiga, por orden decreciente (Tabla 1) [1]. Y, en cuanto a las tasas de mortalidad por cáncer en España, el cáncer de pulmón es el responsable primero de las mayores tasas, seguido en orden decreciente por el CCR, el cáncer de páncreas, el de mama y el cáncer de próstata (Figura 1) [1].
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Figura 1. Tipos de cáncer que provocan mayor mortalidad en España en el 2020 (ambos sexos). Fuente: [1, 6].
El cáncer colorrectal (CCR) es, como su nombre indica, un tumor maligno que afecta tanto al colon como al recto. Se trata de una de las neoplasias más frecuentes a nivel mundial y la segunda neoplasia maligna más mortal para la combinación de ambos sexos. El CCR tiene fuertes asociaciones ambientales con ciertos elementos y/o acciones identificadas como factores de riesgo (modificables y no modificables, como la edad). Asimismo, hasta un 20% de todo el CCR se atribuye a síndromes hereditarios, por lo que veremos que la influencia genética también es muy importante. En este sentido, el cambio del epitelio colónico normal a una lesión precancerosa y, en última instancia, a un carcinoma invasivo va a requerir una acumulación de mutaciones genéticas ya sean somáticas (adquiridas) y / o germinales (hereditarias) en un período de aproximadamente 10 a 15 años [7].
La incidencia de nuevos casos y la mortalidad ha ido disminuyendo durante los últimos años, con algunas excepciones en los adultos más jóvenes (menores de 50 años), posiblemente en relación con los cribados poblacionales, un aumento en la detección del CCR y mejores modalidades de terapia. [7].
El colon y el recto son el tramo final del aparato digestivo, también denominada intestino grueso, siendo órganos huecos, con forma de tubo y una longitud de 90 a 125 cm en los adultos [8]. El colon es la región que comunica el intestino delgado con la parte más distante, el recto. A su vez, el recto finaliza externamente en el ano [9]. Desde la perspectiva anatómica, el colon está dividido en 4 partes: Colon derecho o ascendente, colon transverso, colon izquierdo o descendente y sigma.
A su vez, el recto se subdivide en tercio superior, tercio medio y tercio inferior (Figura 2).
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Figura 2. Representación de la anatomía del colon y recto. Fuente: [9].
En cuanto a sus funciones, el colon absorbe las sales minerales y extrae el agua de las heces, de manera que se vuelven más compactas y se evita la pérdida excesiva de líquido en la deposición. Por su parte, el recto actúa como un reservorio donde se almacenarán las heces y evita la incontinencia fecal, siendo fundamental la función que ejercen los esfínteres internos (involuntario) y externos (voluntario) del ano [9]. Existe la posibilidad de vivir sin colon y sin recto, aunque el ritmo intestinal cambiaría y algunas características de la deposición. En estos casos, puede ser necesario llevar, de forma transitoria o permanente, una colostomía o una ileostomía (aberturas por cirugía en el vientre o pared abdominal sacando un extremo del intestino grueso o íleon por dicha abertura para que las heces se movilicen y salgan hasta una bolsa adherida al abdomen) [10].
El cáncer colorrectal se caracteriza por un descontrol en el crecimiento y proliferación de las células del colon y/o el recto. No obstante, para comprender la patología del CCR, es necesario conocer su histología, describiendo las capas de la pared del colon (Figura 3) [11]:
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Figura 3. Representación de las capas de la pared del colon. Fuente: [2].
La invasión por las células de estas capas da lugar a distintos estadios tumorales, con el consecuente impacto en el pronóstico del paciente. En este sentido, la mayoría de los cánceres de CCR se desarrollan a partir de un pólipo, pero la posibilidad de que un pólipo se “convierta” en canceroso va a depender del tipo de pólipo. Es decir, una persona puede tener uno o varios pólipos y eso no significa que sea cáncer.
Un pólipo se define como una tumoración o masa de células que se forma y crece en los tejidos que cubren las membranas mucosas, en nuestro caso, la mucosa colorrectal, sobresaliendo hacia la luz del intestino grueso. Estos pólipos pueden clasificarse en adenomatosos y no adenomatosos [12]:
En el CCR, casi todos se desarrollan a partir de adenomas (>85% de los CCR son adenocarcinomas), pero sólo una pequeña fracción de adenomas acaban desarrollando un CCR (entre un 5-10%) [7, 13]. Se ha calculado que el tiempo para que un adenoma pueda desarrollar células cancerígenas está entre 7 y 10 años.
≥2,5 cm ya la probabilidad va aumentando alcanzando hasta más del 10% de riesgo [14].
número de pólipos: Más elevado riesgo cuando son tres o más pólipos.
La patogénesis del CCR es muy compleja y diversa, en la que están involucrados múltiples factores. En primer lugar, la mucosa del colon tiene una de las mayores tasas de proliferación, lo que la hace particularmente susceptible a las mutaciones de su material genético dando lugar a señales y cascadas moleculares que favorecen su aparición.
Independientemente de la vía de aparición, los pasos en la secuencia del CCR han sido bien caracterizados, estableciéndose la secuencia adenoma-carcinoma. [7, 15, 16]. A partir de las células epiteliales de las criptas intestinales y mucosa intestinal normal se generan pólipos adenomatosos por el fallo en alguno de los pasos de proliferación celular y apoptosis. De tal manera que se cree que una vez se ha producido el primer error en una sola cripta, el componente proliferativo en vez de quedarse confinado allí en la base, se extiende por toda la cripta dando lugar a un adenoma. Estas células de la superficie se van acumulando hacia las capas profundas
del epitelio intestinal, interponiéndose entre las criptas normales existentes [17, 18]. De esta manera, el CCR queda explicado por una secuencia bien establecida de malignización, empezando por el desarrollo de pólipos adenomatosos que progresan a adenomas con displasia (de bajo y alto grado) y, que, con su evolución, pueden degenerar posteriormente en carcinomas invasivos (Figura 4).
La evidencia que apoya esta teoría adenoma-carcinoma está basada en estudios moleculares, clínicos y epidemiológicos [19, 20]. Por una parte, el punto de vista clínico-patológico se apoya en el hecho de que, en la poliposis adenomatosa familiar, enfermedad en la que los pacientes desarrollan de cientos a miles de adenomas, la probabilidad de desarrollar CCR es casi del 100%. A nivel molecular, se han observado alteraciones muy similares tanto en adenomas como en las células cancerígenas en el colon. Y, por parte de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha, se ha correlacionado la incidencia de adenomas colorrectales con la incidencia de CCR.
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Figura 4. Secuencia del proceso de adenoma a carcinoma: Los cambios genéticos que se han ido acumulando en la mucosa colorrectal generan una hiperplasia, que poco a poco evoluciona a adenoma y, finalmente pasa a carcinoma in situ e invasor. Este modelo fue postulado por Fearon y Vogelstein por primera vez en el año 1990, [15], partiendo de esta base de que los adenomas y el CCR tienen en común algunas mutaciones. Fuente: [21].
Como se ha mencionado anteriormente, la patogénesis del CCR es muy compleja y diversa y está condicionada por múltiples factores, como los genéticos. Con respecto a estos, un 80-85% de los casos de CCR son esporádicos, estando condicionados por la exposición a los denominados factores de riesgo (véase en el punto correspondiente) sin presentar antecedentes familiares de la patología ni alteraciones genéticas conocidas. Por otra parte, el CCR familiar sí que implica la existencia de dos o más individuos afectados dentro de la familia. Estas formas hereditarias del CCR suponen en torno a un 5-10% de todos los casos [16].
Además de esta clasificación, existe otra estadificación del CCR en estadios según la clínica que es muy importante a la hora de valorar las estrategias terapéuticas, establecer los pronósticos a corto y largo plazo y estudiar los resultados de los tratamientos en función de su eficacia. Además de la estadificación clínica, que se basa en el examen físico, la sintomatología y la colonoscopia con biopsia; se han desarrollado otras clasificaciones anatomopatológicas propuestas para el CCR. Las más utilizadas son la clasificación original de Dukes, la modificada de Astler-Coller y la de la institución American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Posteriormente, se añadió el estadio “D” para los tumores con metástasis.
A pesar de la utilidad de la Clasificación de Dukes, esta también tiene alguna limitación. Por ejemplo, en los estadios más iniciales que están más limitados a la submucosa, no es posible su identificación muy específica con estos criterios. De la misma forma, en esta clasificación de Dukes no se subdivide el estadio C en otros subgrupos [23].
Este sistema AJCC/TNM describe la extensión del tumor primario (T), la ausencia o presencia de afectación de los ganglios (nódulos) linfáticos adyacentes (N), y la ausencia o presencia de metástasis a distancia (M) (Tabla 2). Los números y letras después de la T, N y M nos dan más detalles de tal forma que números más altos se relacionan con un avance mayor del cáncer.
Mencionar que a nivel pre-operatorio del CCR, esta clasificación TNM es más compleja para que sea utilizada, por la dificultad para evaluar tanto la afectación ganglionar como la presencia de metástasis, ya que pueden existir sin ser tan apreciables en el examen clínico. Por ello, la estadificación POST-quirúrgica pTNM resulta más útil.
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TUMOR PRIMARIO |
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Tx |
El tumor primario no se puede evaluar. |
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T0 |
No hay evidencia de existencia del tumor primario. |
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Tis |
Carcinoma in situ: Incluye al cáncer de células que están en el mismo sitio, sin estar afectada la membrana basal. También es posible que haya invasión de la lámina propia, pero sin extensión a través de la capa muscular de la mucosa. |
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T1-T4 |
Se enumeran según el tamaño y/o la extensión local del tumor primario. |
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GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES |
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Nx |
Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar. |
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N0 |
Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales. |
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N1-N3 |
Sí hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Se enumeran según el número de ganglios con metástasis. |
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METÁSTASIS A DISTANCIA |
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M0 |
Sin metástasis. |
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M1 |
Con metástasis. |
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Tabla 2. Clasificación del estadio T, del N, del M, del CCR según la 8º y última edición de la AJCC. Elaboración propia a partir de [25, 26].
Este sistema concluye con la “etapa/estadio” final en el que está el tumor, estableciéndose desde el “I” hasta el “IV”, en función de la combinación de las categorías T, N y M del paciente. Destacar que el estadio se correlaciona de forma muy elevada con el pronóstico del CCR [27, 28]. Por ello, la clasificación TNM es revisada cada pocos años, con el objetivo de actualizarse y asegurar que las nuevas evidencias científicas se incorporen además de permitir su aplicación de forma estandarizada [26]. Adicionalmente, debido a la finalidad clínica de estos sistemas de estadificación, estos estadios TNM también se correlacionan con la clasificación de Dukes y la modificada (Tabla 3).
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Etapa AJCC |
Agrupamiento |
Descripción de la etapa |
Dukes |
Astler- Coller |
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0 |
Tis N0 M0 |
El CCR está en su estadio más temprano. Esta etapa también se denomina carcinoma in situ o intramucoso (Tis). No ha crecido más de la mucosa. |
- |
- |
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I |
T1 o T2 N0 M0 |
El CCR ha crecido a través de la capa muscular de la mucosa hasta la submucosa (T1). También existe la posibilidad de que haya crecido hasta la muscular propia (T2). No se ha extendido a los ganglios linfáticos adyacentes (N0), ni hay metástasis (M0). |
T1 = A T2 = B1 |
A |
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II A |
T3 N0 M0 |
El CCR se ha extendido hacia el exterior del colon/recto, pero no ha atravesado las capas más externas (T3). |
B2 |
B |
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II B |
T4a N0 M0 |
El CCR ha crecido a través de la pared del colon o del recto, pero no hacia otros tejidos u órganos adyacentes (T4a). |
B3 |
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II C |
T4b N0 M0 |
El CCR ha crecido a través de la pared del colon o del recto y también crece hacia otros tejidos u órganos adyacentes (T4b). |
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III A |
T1 o T2 N1 M0 |
El CCR se ha propagado a entre 1 y 3 ganglios linfáticos adyacentes (N1). |
C1 |
C |
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T1 N2a M0 |
N2a quiere decir que se han afectado de 4 a 6 ganglios linfáticos cercanos. |
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III B |
T3 o T4a N1 M0 |
T3 = C2 T4 = C3 |
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T2 o T3 N2a M0 |
C1/C2/ C3 |
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T1 o T2 N2b M0 |
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III C |
T4a N2a M0 |
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T3 o T4a N2b M0 |
N2b quiere decir que el CCR se ha propagado a 7 o más ganglios linfáticos adyacentes. Asimismo, no hay metástasis a sitios distantes (M0). |
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T4b N1 o N2 M0 |
El CCR ha crecido a través de la pared del colon o del recto y crece hacia otros tejidos u órganos adyacentes (T4b). |
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IV A |
Cualquier T Cualquier N M1a |
El CCR se ha propagado a un órgano distante (generalmente hígado o pulmón) o a ganglios linfáticos distantes, pero no se propaga a partes distantes del peritoneo (M1a). |
D |
- |
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IV B |
Cualquier T, Cualquier N, M1b |
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IV C |
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D |
- |
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Cualquier T Cualquier N M1c |
El CCR se ha propagado a partes distantes del peritoneo y puede o no haberse propagado a órganos o a ganglios linfáticos distantes (M1c). |
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Tabla 3. Equivalencias entre clasificación de Dukes, la de Astler-Coller modificada y la AJCC/TNM. Elaboración propia a partir de [2, 26, 29].
Destacar la importancia del estadio anatomopatológico del CCR ya que, como veremos más delante de nuevo, es uno de los factores pronóstico más importante y uno de los pilares en el que se basa la decisión de tratamiento adyuvante tras la cirugía [30].
El CCR es una entidad de mucha importancia, constituyendo un problema de salud pública de primer orden, sobre todo en los países más desarrollados, tanto por su elevada incidencia como por su alta mortalidad.
A nivel mundial, el CCR es el segundo cáncer que causa el mayor número de fallecimientos (9,4% del total de muertes por cáncer), después del cáncer de pulmón [1]. Se estima que aproximadamente cada año en Europa se detectan 345.346 nuevos casos de CCR [31]. En España, el CCR ocupa también la segunda posición en cuanto a mortalidad se refiere (estimación del año 2020 con 16.470 fallecimientos considerando ambos sexos), y actualmente es el tipo de cáncer más frecuente teniendo en cuenta ambos sexos en conjunto.
El proyecto GLOBOCAN de la Organización Mundial de la Salud (OMS) tiene el objetivo de dar estimaciones e irlas actualizando sobre las tasas de incidencia, mortalidad y prevalencia de los principales tipos de cáncer, abarcando hasta 184 países. Estas estimaciones se basan en los datos más recientes disponibles en la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) [6, 32]. De esta manera, según la última actualización del año 2020, GLOBOCAN emitió que el CCR es el tercer cáncer más frecuente en hombres y el segundo en mujeres en todo el mundo.
En cuanto a las tasas de incidencias, existen diferencias geográficas [33]: En los países menos desarrollados, África y Asia meridional, se encuentran las tasas más bajas, aunque mencionar que dichas estadísticas no son informadas en su totalidad por lo que puede que dichoso ratios no tengan toda la especificidad y fiabilidad disponibles (Figura 5). En Estados Unidos (EEUU) la incidencia del CCR en adultos de más de 50 años ha disminuido aproximadamente un 2% en los últimos 15 años, debido al comienzo de programas de prevención.
Por el contrario, estas tasas de incidencia se han elevado muy rápido en muchos países occidentales, entre ellos España [34]. Este aumento, además de poderse explicar por una mayor cobertura diagnóstica, también se debe en parte a los cambios en los estilos de vida y dietas [32]. En nuestro caso, a pesar de que la alimentación mediterránea actúa como un factor protector, la reciente tendencia a adoptar malas dietas con mucha grasa y poca fibra (veremos posteriormente que estos dos hechos son considerados factores de riesgo) hace que se vea una tendencia mayor de esta neoplasia de CCR [6]. En este sentido, el progresivo envejecimiento de la población también influye al ir aumentando la esperanza de vida [35].
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No obstante, aunque la incidencia haya aumentado en los últimos años, se observa una disminución de la mortalidad por CCR, en ambos sexos. Esta tendencia ha sido documentada en España a partir del año 1995 y estaría reflejando una mejoría en las estrategias diagnósticas y las opciones terapéuticas del CCR. En este sentido, un ejemplo de estrategia de diagnóstico precoz es la implementación de los programas de cribado poblacional para intentar lograr una detección más temprana, como veremos más adelante [34, 36-38].
En términos generales, el CCR predomina en la población más anciana, con una edad media de presentación de 65-70 años y la mayoría tienen más de 50 años cuando se les diagnostica [6]. No obstante, el CCR también puede darse en personas de edad más joven y hay que estar alerta ante la presentación clínica más habitual.
El CCR es un cáncer que crece relativamente lento, poco a poco, hasta que aparecen ya los síntomas es en estadios más avanzados, de manera que se dificulta un diagnóstico precoz [39]. En los estadios iniciales, el CCR generalmente no suele dar síntomas, aunque hay una serie de manifestaciones que pueden alertar sobre una posible incidencia (Figura 6). Entre estos síntomas y signos más frecuentes se encuentran los siguientes [1, 21, 39, 40]:
«síndrome rectal». Este síndrome se caracteriza por tenesmo (sensación de defecar, aunque el intestino está vacío), urgencia a la hora de la defecación, sangrado en el recto y moco con las deposiciones.
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Figura 6. Principales síntomas del CCR. Elaboración propia.
La edad a la que habitualmente aparece es entre los 60 y 80 años y, en las formas hereditarias, suele producirse antes de los 50 años [7]. Sin embargo, el valor predictivo positivo (VPP) de los síntomas de sospecha de CCR puede variar según la edad. Por ejemplo, en el grupo de pacientes entre 40-59 años, el VPP de la rectorragia es menor si se compara con el grupo de 70-79 años: Del 2% frente al 21%, respectivamente (2). Por lo tanto, este nivel bajo del VPP de los síntomas produce a veces dificultades para su valoración clínica. [28, 31].
Asimismo, se ha descrito que algunas de las manifestaciones clínicas dependen de la localización y extensión tumorales [7, 41]:
El desarrollo del CCR es complejo. No obstante, para su estudio y simplificación se representa de manera esquemática, como en la siguiente figura 7, pudiendo observarse que existen 2 factores determinantes: 1) Ambientales, y 2) Genéticos del propio huésped; incidiendo ambos sobre el epitelio del intestino grueso hasta que se forme el CCR.
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Figura 7. Factores implicados en los cambios en el epitelio colónico. Elaboración propia.
A continuación, se van a desarrollar los principales factores que se han asociado al desarrollo del CCR, agrupándolos en función de si pueden ser modificados o no, y si son considerados de riesgo o beneficiosos frente a este cáncer.
La edad es el principal factor de riesgo del CCR, ya que, en más del 90% de los casos, éste se presenta a partir de los 50 años; con un aumento de su incidencia en el intervalo de 65-75 años [42]. La edad aumenta la probabilidad de tener CCR de manera progresiva ya que favorece que con el tiempo se acumulen errores en la replicación y que estés expuesto a más factores ambientales de riesgo [43].
El CCR tiene una elevada proporción de casos familiares. Ya se ha descrito anteriormente que la mayoría de los CCR están clasificados dentro de los tumores de tipo esporádico, de tal manera que no poseen una carga genética heredada. Sin embargo, algunos estudios han descrito que hasta el 20-30% de los CCR tienen un componente familiar. Esto quiere decir que son tumores en los que hay agregación familiar (varios familiares lo han padecido) pero que no se conoce con exactitud la mutación concreta ni el modelo de herencia genética.
Asimismo, un 5% de los CCR sí están asociados a mutaciones conocidas, a nivel germinal, siendo los CCR hereditarios [44, 45].
Esta agregación familiar del CCR podría explicarse por un lado a compartir hábitos y el entorno, pero se considera que la explicación principal es que estos individuos comparten mutaciones/variantes genéticas que les dan una mayor susceptibilidad a desarrollar CCR [46]. La edad de presentación es más temprana, comparada con las formas esporádicas, además de mostrar una mayor susceptibilidad a desarrollar múltiples tumores.
Esta susceptibilidad genética heredada, asimismo, se puede clasificar en función de si está ligada a síndromes de poliposis (Poliposis Adenomatosa Familiar, Poliposis Familiar Juvenil, síndrome de Gardner) y le llamaremos Cáncer Colorrectal Hereditario Asociado a la Poliposis (en torno al 1% de casos) [47, 48]. No obstante, el CCR también puede ocurrir en ausencia de estos síndromes de poliposis y entonces se denominaría Cáncer Colorrectal Hereditario No Asociado a la Poliposis (en torno al 4% de los casos).
El diagnóstico de CCR requiere un alto nivel de sospecha por parte del profesional sanitario y supone unas importantes consecuencias, no solo para el propio paciente sino también para los familiares, pues pueden ser portadores de esta misma patología.
Posteriormente se describirá cómo a los sujetos afectados por estas formas hereditarias se recomienda realizar consejo genético.
La EII engloba a la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La incidencia y las características del CCR son similares en ambas enfermedades. El riesgo es más alto para los casos de más de diez años de evolución y, sobre todo, cuando se trata de una afectación extensa (pancolitis).
Las diferencias en la incidencia de CCR que hay entre zonas geográficas evidencia la participación de los hábitos y estilos de vida en la secuencia del desarrollo del CCR [60,61]. En este sentido, destacar que los factores de riesgo que más se han descrito han sido los dietéticos, ya que el colon y el recto son órganos muy expuestos a las sustancias ingeridas y producidas en la digestión.
No obstante, el riesgo de aparición del CCR no depende únicamente del total consumido de grasas sino también del tipo de grasa, pues se ha demostrado que las grasas de los pescados (que tienen alta proporción de ácidos grasos poliinsaturados n-3 (omega-3) y el aceite de oliva pueden disminuir la incidencia de esta neoplasia.
En cuanto a los mecanismos moleculares para explicar la acción de las grasas en la carcinogénesis existen modelos que van desde la acción de los esteroles biliares favoreciendo una hiper-proliferación del epitelio del colon, hasta cambios de la propia flora intestinal que favorezcan el desarrollo del tumor. Asimismo, cuando se oxidan las grasas se forman radicales oxigenados y productos peroxidados que favorecen la procarcinogénesis.
Desde entonces se han publicado muchos artículos científicos con este concepto, si bien no todos han podido demostrar esta relación. En esta línea, un aspecto que dificulta la validez de estos estudios es que la fibra no es una entidad química específica, sino que está formada por varios componentes que tienen en común su origen vegetal y que son resistentes a la acción de las enzimas digestivas del hombre, pero tienen diferentes características físico-químicas [78].
Algunas de las explicaciones que se han atribuido a este papel protector de la fibra han sido: 1) Disminución del tiempo de tránsito a lo largo del colon disminuyendo la exposición de la mucosa a los mutágenos, 2) la fibra es capaz de fijar y diluir los carcinógenos, neutralizando sus efectos, 3) cambios de la microbiota, la flora y las bacterias de la microbiota del colon, lo cual produciría a su vez alteraciones en el metabolismo de los ácidos biliares, y 4) acidificación del pH del colon reduciendo la capacidad dañina de los ácidos grasos libres y los ácidos biliares.
d. Selenio: El selenio es un oligoelemento esencial que forma parte de uno de nuestros sistemas enzimáticos denominado de la glutation peroxidasa. También interviene en la síntesis de prostaglandinas y anticuerpos. Existen estudios epidemiológicos que sugieren una relación entre un bajo consumo de selenio y la aparición de tumores, entre ellos el CCR. También el selenio ha demostrado ser tóxico para las células que están en una constante y rápida división durante el proceso carcinogénico [83, 84].
Este mecanismo protector se basa en su acción inhibitoria de la formación de las prostaglandinas-E2: Los AINE pueden actuar de inhibiendo la enzima COX-2 de manera selectiva, o no selectivamente inhibiendo ambas enzimas COX-1 y COX-2. De esta manera se interrumpe la formación de tromboxano, prostaciclina y prostaglandinas a partir del ácido araquidónico, los cuales actuarían sobre las células de cáncer de colon potenciando su crecimiento [89].
Actualmente, la importancia del diagnóstico precoz de los tumores colorrectales en la etapa preclínica ya no se discute debido a las mejores tasas de supervivencia. De hecho, la evidencia de que los adenomas son lesiones precancerosas proviene del hecho de que la detección y extirpación de estos pólipos (que son más fáciles de tratar con polipectomía endoscópica) reduce la incidencia de CCR.
Por lo tanto, uno de los objetivos de las pruebas de detección es detectar y extirpar pólipos adenomatosos, especialmente adenomas grandes o adenomas con displasia grande (aquellas referenciadas como lesiones >10 mm, con componente velloso o con displasia de alto grado) para disminuir la incidencia del CCR y obtener diagnósticos en estadios más precoces [93].
Otras de las características del CCR que lo hacen aún más susceptible de prevención, tanto primaria como secundaria, son: 1-La etiología asociada a hábitos dietéticos fácilmente modificables, 2-la biología del CCR y su evolución a largo plazo permiten una detección precoz, 3-el tratamiento precoz del CCR corresponde a una mejor supervivencia y 4-la alta incidencia de la neoplasia colorrectal, junto con su elevado costo social, justifica el uso de los medios posibles para conseguir disminuir sus efectos [94].
Por ello, dos líneas de prevención están disponibles en el CCR:
Para ello, se debe evitar y/o disminuir los factores etiológicos y de riesgo anteriormente explicados y aumentar los factores propuestos como protectores. Por ejemplo, a nivel dietético: Disminuir el consumo de grasas saturadas e insaturadas; aumentar o incluir la fruta, las verduras y los granos integrales en la dieta diaria; minimizar al máximo la ingesta de alimentos salados, ahumados y en conserva; evitar carcinógenos como conservantes en la dieta; favorecer el consumo de alimentos frescos; consumo moderado del alcohol; entre otros [95].
En este sentido, la Comunidad Europea, a través de su Plan Europeo contra el Cáncer, ha elaborado un código comúnmente conocido como los “Diez Mandamientos” y recomienda en su apartado de alimentación: Disminuir las grasas, incrementar las fibras, las frutas y vegetales [96]. Sin embargo, estas recomendaciones son de tipo general contra el cáncer y también muy generales en los grupos de alimentos, lo que puede dificultar la interpretación para la población general. En este apartado también se incluiría el resto de factores de estilo de vida y el aumento del ejercicio físico.
Como conclusión, se estima que alrededor de un 60-70% de los casos de CCR podrían evitarse con modificaciones de dieta y del estilo de vida, ya que, aunque es una enfermedad compleja, es prevenible en una gran parte.
En primer lugar, hay que tener en cuenta que el programa de cribado no sólo consiste en la realización de pruebas, sino que es un complejo de actividades coordinadas de carácter multidisciplinar y debe ser continuo en el tiempo. Sus objetivos son comunes, basados en criterios y estándares de calidad que permiten garantizar los beneficios y reducir los riesgos. Por ello, primero informa a la población del cribado patológico y finaliza con el seguimiento y tratamiento de todos los casos positivos encontrados en el cribado [98].
Además, un programa de cribado o diagnóstico precoz sólo es admisible si se han organizado todos los dispositivos asistenciales necesarios para evaluar a los pacientes que han resultado positivos al practicarse la prueba. Es evidente que no puede aceptarse un retraso diagnóstico por culpa de una mala planificación, cuándo lo que se pretende es justamente lo contrario. En este caso, el objetivo del cribado del CCR será su detección precoz (preferiblemente en su fase asintomática) para intentar permitir un tratamiento habitualmente más efectivo o más sencillo de aplicar [99].
No obstante, para valorar cualquier intervención de cribado de cualquier enfermedad, se requieren una serie de requisitos o principios. En 1968, Wilson y Jungner desarrollaron unos principios, y posteriormente la OMS también tiene unas directrices que se deben seguir para establecer los métodos de screening. Siguiendo estos criterios, adaptados por el Sistema Nacional de Salud (SNS) de España, un procedimiento adecuado debe cumplir las siguientes condiciones [99, 100- 102]:
El CCR cumple con todas estas condiciones mencionadas y que son requeridas para considerarlo susceptible de prevención, ya sea primaria o secundaria. En este caso, estaría indicado el cribado tanto en la población de riesgo medio (de 50 a 69 años asintomáticos) como en la de alto riesgo.
Se vuelve a recordar que se conoce de manera precisa la evolución del CCR (secuencia adenoma‐carcinoma), existiendo un periodo de varios años entre la formación del adenoma y su progresión neoplásica [102]. Asimismo, el CCR es un problema de salud muy importante a nivel mundial y en nuestro país, tanto por su incidencia como por su mortalidad. Por otro lado, junto con la evidencia actual de que el cribado del CCR reduce la mortalidad asociada, en España se ha evaluado por completo el programa de cribado publicándose unos resultados coste-efectivos [28, 35, 103].
El siguiente factor a considerar es la existencia de una prueba o examen adecuado. En este caso, las estrategias recomendadas para dicho cribado poblacional se dividen en 2 grandes categorías: Prueba de sangre oculta en heces y Pruebas estructurales. También podría incluirse la prueba del ADN fecal.
La prueba de Sangre Oculta en Heces (SOH) detecta la presencia de sangre no evidente/invisible/oculta en las heces mediante una reacción bioquímica.
Los vasos sanguíneos de la superficie de los pólipos son, generalmente, bastante frágiles y se dañan cuando las heces pasan por ahí. De esta manera, los vasos sanguíneos dañados liberan un poco de sangre en las heces, que es precisamente la que se detectará. Diversos ensayos clínicos aleatorizados y han demostrado que el cribado poblacional basado en esta prueba de SOH reduce la mortalidad del CCR [101, 104].
Existen dos tipos de test o pruebas de SOH: Por un lado, está el antiguo que es el test de guayaco (SOHg), que se basa en la actividad peroxidasa del grupo hemo en las heces [100]. Son mayoritariamente cualitativos y presenta un alto porcentaje de falsos positivos [105]. No obstante, ciertos alimentos (vitamina C, carnes rojas) y medicamentos (AINES) pueden afectar los resultados de este test, de manera que no se pueden tomar los días anteriores [102, 104].
El otro test de SOH es el inmunohistoquímico (SOHi), cuya base son los anticuerpos monoclonales o policlonales que son capaces de detectar porciones intactas de hemoglobina humana [106]. Estos anticuerpos son capaces de detectar y unirse a mínimas concentraciones del componente globina de la hemoglobina humana, y no requiere ningún tipo de restricción dietética ni de fármacos en los días previos y durante la realización de la prueba. Por ello, se disminuye el porcentaje de falsos positivos con hemoglobinas no humanas, es decir, como las que pueden contener las carnes rojas de los animales [107]. En cuanto al resultado de la SOHi, este puede ser cualitativo (positivo o negativo) o puede analizarse de forma cuantitativa (permitiendo seleccionar un punto de corte a partir del cual considerar la prueba positiva). A nivel del mercado comercial, existen distintos kits de diferentes casas farmacéuticas, a veces con difícil comparación entre ellos, pero se han establecido estándares para favorecer la comparación de sus resultados proponiendo unas mediciones en μg hemoglobina/gr heces [108].
Diversos estudios han comparado la precisión diagnóstica, en cuanto al CCR y adenomas, de los 2 test anteriores y han demostrado que estos últimos (test inmunológicos -SOHi-) son significativamente más sensibles [107]. De esta forma, la SOHi es más eficiente según la disponibilidad de recursos, siendo este test el recomendado como primera opción de SOH en los programas de cribado del CCR [109].
Como población diana, en ausencia de antecedentes familiares, la edad es el factor que más condiciona el riesgo de CCR. En este sentido, los individuos con una edad <50 años y sin otros factores personales ni familiares afectados no se consideran aptos para ser partícipes de este cribado [110]. Por el contrario, las personas de >50 años, aunque no presenten otros factores, son consideradas población de riesgo medio y sí son subsidiarios del programa español de cribado poblacional de CCR. Por último, los individuos con factores de riesgo personales incluyen aquellos que han presentado en alguna ocasión adenomas o enfermedad predisponente (por ejemplo, EII). Estos individuos se consideran de alto riesgo para el desarrollo de CCR y son tributarios de programas de cribado o vigilancia específicos [65, 101, 107].
En esta línea, para el triaje de los pacientes sintomáticos: Diversos autores han sugerido que SOHi es un test apropiado para establecer las preferencias a la hora de realizar una colonoscopia preferente a pacientes sintomáticos [111, 112]. Incluso, el destacado estudio de Cubiella et al. de 2014 [28] indica que la SOHi tiene una mayor precisión diagnóstica en pacientes sintomáticos que los criterios SIGN y NICE (los cuales son aplicados con frecuencia en la práctica clínica). En este estudio se estima que si se usara un punto de corte de 100 ng/ml de hemoglobina en heces (equivalente a 20μ Hb/gr heces), en sustitución de los criterios propuestos por NICE, se detectarían un 42 % más de CCR y se realizarían un 19,6 % menos de colonoscopias [39].
Para el triaje de pacientes Asintomáticos: La detección de SOH con una frecuencia de 1 vez al año, o incluso 2 veces al año, es la estrategia más extendida para el cribado poblacional del CCR. Esto se fundamenta en la eficacia demostrada por esta frecuenta y prueba para reducir de forma significativa la mortalidad y la incidencia a largo plazo del CCR, así como en su ratio coste-efectividad muy positivo. De hecho, es la opción recomendada en la actualidad por la Comisión de Europa [113], por la Estrategia en Cáncer del SNS [114] y por la Guía Europea para el cribado y diagnóstico del CCR [115].
Con respecto a los pasos posteriores a seguir si el resultado de la prueba de SOH es positiva, es necesario realizar una colonoscopia para descartar o confirmar una neoplasia avanzada (CCR o adenoma avanzado) [35].
Es una prueba no invasiva e inocua. Intenta identificar las alteraciones moleculares de las células de los adenomas y del CCR [116] mediante técnicas de biología molecular. Como ventajas, no se requieren restricciones dietéticas o medicamentosas ni ningún tipo de preparación. Sin embargo, no se disponen de suficientes estudios que evalúen su eficacia en programas de cribado basados en estas técnicas moleculares, presentando además una peor relación coste‐efectividad, que limita su aplicabilidad.
Basándose en esto, se ha establecido un intervalo medio de 5 años entre sigmoidoscopias de cribado. Algunos autores defienden que este intervalo podría ser mayor si se garantizase una exploración por encima de 40 cm y si se realizara por un endoscopista experimentado [107].
Existe una modalidad nueva que es la colonoscopia virtual o colonografía por tomografía computarizada (CT). Esta está considerada una alternativa para explorar el colon por completo ante una endoscopia incompleta ya que se detectarían lesiones mayores de 5 mm (con una sensibilidad y especificidad del 86%, aproximadamente, para lesiones entre 6‐9 mm). No obstante, todavía no hay ensayos aleatorizados que demuestren la eficacia como prueba de cribado.
Varios estudios de casos-controles basados en la población han sugerido que la colonoscopia reduce de manera notable el riesgo de incidencia y mortalidad de CCR [119]. En una cohorte de sujetos con riesgo medio, el uso de la colonoscopia se asoció con una reducción en la incidencia de CCR del 67% y de la tasa de mortalidad del 65%. Sin embargo, la colonoscopia también puede tener algunos inconvenientes o eventos adversos. Entre ellos destacan la necesidad de preparación (dejar de tomar ciertos medicamentos como anticoagulantes y pasar el día anterior al procedimiento con una dieta especial) y de sedación. Asimismo, se pueden producir complicaciones graves como la perforación del colon o que haya una hemorragia digestiva, que, aunque son poco frecuentes, requerirían hospitalización y conllevan una mortalidad del 0,002 % [120, 121].
Volver a destacar que, aunque el test de SOHi es menos efectivo (en términos de especificidad y sensibilidad) en comparación con la CT o sigmoidoscopia para la detección del CCR, en la literatura se sugiere que este test puede ser una prueba de cribado mejor aceptada, contrarrestando su menor capacidad de detección [28, 107, 119].
En primer lugar, mencionar que el desarrollo de un programa de cribado de CCR es más coste‐efectivo con respecto a la no realización del cribado, independientemente de la prueba empleada [98].
Sin embargo, varios factores pueden influir en el método de detección óptimo, como el grado de evidencia de un efecto y el tamaño del efecto (reducción en la incidencia o mortalidad por CCR).
En cuanto a al grado de reducción de la incidencia y la mortalidad del CCR en la población, esto depende en gran medida de las tasas de participación y detección. La participación está influenciada por la propia organización del programa de cribado (tipo de cribado o invitación) y las variables sociodemográficas (factores como la edad y el sexo) [122]. En este sentido, la evidencia sugiere que los hombres tienen una tasa de participación más baja que el sexo femenino, aunque los hombres tienen una morbilidad y mortalidad por CCR ligeramente más alta [110]. Según la edad, las tasas de participación varían según el país y el tipo de prueba. En general, la mayoría de los países mostraron una tendencia en forma de U invertida, con las tasas de participación más bajas en los grupos de edad de 50 a 55 años y de 70 a 80 años [101, 123].
La información existente sobre el coste del cribado es insuficiente todavía para sacar conclusiones, por lo que sigue siendo difícil identificar la estrategia con la mejor relación coste-efectividad y el inicio y finalización óptimos del cribado según la edad [122]. Sin embargo, algunos modelos de simulación indican que los periodos ideales son: Una colonoscopia cada 10 años, una prueba SOHi cada año o cada dos años, o una sigmoidoscopia cada 5 años [103].
Geográficamente, las opciones de cribado varían según la región. Las pruebas de sangre oculta (especialmente SOHi) se utilizan principalmente en Europa y Australia, mientras que la colonoscopia es el principal método de detección del CCR en los EEUU. [124]. La elección de otras pruebas (sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años) como cribado, puede estar justificada en función de otros factores, según la aceptación en la población general y la disponibilidad de recursos.
En España, los programas de cribado de cáncer son poblacionales y están integrados en una red de programas de cribado de cáncer para que puedan ser estandarizados y evaluados según los criterios establecidos [122] y las guías europeas. En 2014, el Ministerio de Salud, Servicios Sociales y Equidad (MSSSI) incluyó el cribado poblacional de CCR como un paquete de servicios básicos. Este cribado está indicado para hombres y mujeres de 50 a 69 años, riesgo medio, con SOHi cada dos años y colonoscopia para su confirmación diagnóstica, con el objetivo de cubrir el estado de toda la población diana en 2025 [125].
Cabe señalar que estos programas de detección de CCR lógicamente resultarán en una mayor demanda de colonoscopia (se ha estimado que incluso en 20 años se puede duplicar la demanda de colonoscopias) [126]. Por lo tanto, se debe proporcionar información a los profesionales de la salud sobre las indicaciones para elegir las colonoscopias. Además, para lograr el efecto deseado en un programa de tamizaje poblacional, se deben cumplir varios requisitos, medidos por los indicadores de calidad del programa. Las directrices europeas de calidad del cribado de CCR especifican cómo se deben recopilar y presentar estos indicadores, desglosados por edad, género y tipo de prueba realizada [127] y qué debe lograr cada indicador. Como ejemplo de los indicadores se incluyen: La tasa de participación (considerada como aceptable cuando es superior al 45% y deseable al 65%), la tasa de positivos en la prueba de SOHi, la tasa de detección de un adenoma avanzado y el VPP para la detección de lesiones, entre otros [19, 94].
Un correcto diagnóstico ha de basarse en una adecuada anamnesis, una exploración física detallada y una búsqueda de datos de antecedentes personales y familiares de que puedan hacer sospechar un CCR. Destacar que el conocimiento de la historia natural del CCR, a partir de pólipos adenomatosos, es fundamental también para un correcto tratamiento y seguimiento.
En cuanto a la clínica, en torno a un 25‐30% de los casos, el tumor origina cuadros abdominales urgentes. Destacar que, en el caso concreto del cáncer de recto con tumores voluminosos, la rectorragia y el tenesmo son los síntomas que se producen con más frecuencia. En la siguiente Tabla 4 se recogen algunos de los criterios considerados de alto riesgo ya que se identifican en el 85-90% de los pacientes que presentan un CCR [28, 128].
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En cuanto a las pruebas médicas, la detección del CCR abarca desde test poco invasivos como una analítica de sangre, una prueba de SOH o un tacto rectal, hasta exámenes visuales del colon y el recto como son la colonoscopia, la colonoscopia virtual y la sigmoidoscopia flexible [107].
Como se ha explicado anteriormente, la prueba diagnóstica o “Gold Standard” para el diagnóstico del CCR es la colonoscopia óptica completa (llegando a visualizar el ciego) con sedación. Gracias a la colonoscopia se puede visualizar el colon en toda su longitud, para intentar descartar la presencia de tumores sincrónicos, y alcanza una sensibilidad del 90-95% [128]. Esta colonoscopia en el contexto del programa de cribado de CCR, como se ha comentado en párrafos anteriores, no solo nos permite confirmar o no el diagnóstico sino también extirpar los pólipos (lesiones premalignas), lo cual permitirá reducir la incidencia y mortalidad por CCR en la población a medio-largo plazo [98].
Para detectar metástasis, la tomografía computarizada (TC), que usa rayos X para crear imágenes transversales; la resonancia magnética nuclear (RMN), que utiliza ondas de radio e imanes potentes para producir imágenes detalladas de los tejidos blandos; y la tomografía por emisión de positrones (PET), que utiliza la radiactividad para proporcionar información acerca de si las áreas con morfología atípica son cancerosas [28].
Finalmente, se destaca que el pronóstico del CCR está determinado principalmente por el estadio del diagnóstico, y su detección precoz aumenta la probabilidad de curación del paciente. Por esta razón, se debe volver a enfatizar la importancia de los programas de detección de la población [131].
En el campo de la genómica han aparecido las nuevas tecnologías de secuenciación masiva (NGS: Next Generation Sequencing) [132]. Mediante estas plataformas se puede determinar el orden de los nucleótidos que componen el ADN. Durante la última década, gracias a esta incorporación más generalizada de la NGS, se han realizado varios estudios que han permitido identificar variantes genómicas asociadas con CCR [129, 130]. Asimismo, la integración de estos hallazgos de carácter genético en la atención al paciente permite su uso como herramienta diagnóstica y para seleccionar tratamientos individualizados [133].
En cuanto a la terapia, existen diferentes estrategias para el tratamiento del CCR según el estadio de diagnóstico, la localización del tumor y los cambios moleculares que provoca [134-136]. Por tanto, realizar una ecografía intrarrectal y/o una TC abdominal, aunque sea necesaria, en base a una buena anamnesis y exploración física, análisis de laboratorio completos de función hepática y renal, marcadores tumorales y colonoscopia completa [137].
Este tratamiento quirúrgico del CCR también puede ayudarse con asistencia con laparoscopia, habiéndose asociado a una disminución de la morbilidad postoperatoria y de los días que el paciente permanece ingresado en el hospital [138]. No obstante, el abordaje del CCR mediante laparoscopia requiere un entrenamiento del profesional sanitario más específico para asegurar sus resultados, por lo que se elegiría como una opción en los centros que posean profesionales con la competencia adecuada y un volumen adecuado de pacientes correctamente seleccionados.
Con excepción de los pacientes que requieren cirugía urgente, la evaluación preoperatoria del CCR debe incluir estudios de biomarcadores tumorales y tomografías computarizadas de tórax y pelvis para conocer tanto la extensión local del cáncer como la presencia de metástasis.
Por su parte, la cirugía urgente del CCR se requiere en aquellos casos con oclusión del intestino grueso (15-20%) [139]. Destacar que en los pacientes que se han sometido a una cirugía por un CCR pueden aparecer complicaciones médicas resultado de la intervención quirúrgica. Las más comunes son la infección de la herida quirúrgica (3,8-10,5%), el edema agudo de pulmón (2,9%), seguido por la neumonía (2,4-6,2%), la insuficiencia renal (0,6-2%), y menos frecuentemente la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular (ACV) con 0,5 y 0,4%, respectivamente (32). En el primer mes postoperatorio la prevalencia de mortalidad se encuentra entre el 1-5% [140]. Varios estudios han encontrado que la introducción temprana de nutrición enteral o líquidos orales y alimentos puede reducir la incidencia de estas complicaciones. Con esto se pretende mantener la homeostasis y recuperar la movilidad intestinal. Además, esto favorece la pérdida de peso y favorece la cicatrización de heridas quirúrgicas, pudiendo lograrse así una reducción de la estancia y saturación hospitalaria [141].
El uso de un tratamiento u otro, o su combinación va a depender del estadio al diagnóstico [147]:
En España, el consejo genético queda definido por la ley de Investigación Biomédica 14/2007 como aquel “procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genético, sus ventajas, riesgos y, en su caso, asesorar en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis” [149].
Debido a las características tan “delicadas” de la información genética, su capacidad predictiva y la relación parental entre el individuo y su familia, existe un marco normativo y jurídico para regular todo este proceso. En él se integran los principios de bioética, priorizando el principio de autonomía (aludiendo al derecho del paciente de decidir por sí mismo sobre los actos que se practicarán) y el principio de no maleficencia (no hacer daño alguno ni de manera directa ni indirecta), sobre los de beneficencia y justicia.
De esta manera, facilitar el consejo genético a individuos con historia familiar de CCR se ha convertido en una de las estrategias de prevención más importantes y más empleadas dentro del campo de la oncología.
Los criterios para la indicación de estos estudios han sido sugeridos por diversas organizaciones reconocidas a nivel internacional, entre ellas la American Society of Clinical Oncology (ASCO), que defiende que un estudio genético sólo debería ofrecerse según los siguientes supuestos [150]:
Por ello, ninguna de las pruebas disponibles para estudiar la susceptibilidad genética al cáncer es aplicable a nivel poblacional, sino que deben enfocarse en individuos con una fuerte sospecha clínica de uno de los síndromes de susceptibilidad bien definidos [150].
Respecto a los resultados tras el estudio genético, se pueden plantear diferentes opciones que hay que informar al paciente. Si el resultado del estudio es negativo, es decir, que no se detecte ninguna mutación en ellos ni en la familia, favorece en los pacientes una diminución de la ansiedad y el miedo a la enfermedad. A veces el resultado también puede detectar una variante de significado clínico incierto. En estos casos persiste la incertidumbre en los pacientes y sus familiares porque seguiría sin conocerse por completo la causa del aumento de susceptibilidad al cáncer, de manera que se recomendaría una serie de medidas de seguimiento destinadas a la detección precoz a todos los familiares de riesgo. Por el contrario, si sí se detecta la mutación en el caso índice de la familia se puede calcular el riesgo con mayor precisión y abordar el estudio de otros familiares. Este estudio familiar va a identificar a los portadores, quienes tendrán un riesgo elevado de desarrollar CCR a una edad temprana, permitiendo su incorporación a protocolos de seguimiento intensivo y pautar consejos y actitudes de reducción del riesgo, que conllevan una mejora de la detección precoz [151].
El programa de seguimiento de cada paciente va a depender según el estadio en el que se encontró el CCR en el momento del diagnóstico inicial, así como el tipo de tratamiento recibido. Este seguimiento se realiza con el objetivo de identificar una posible recidiva o un nuevo diagnóstico de CCR en fases más tempranas [98]. Asimismo, una correcta identificación de los pacientes con riesgo de volver a desarrollar CCR tiene importantes implicaciones clínicas, influyendo tanto en los programas de vigilancia personalizados, así como para ayudar a definir grupos poblacionales más concretos para la prevención (como tratamientos de quimio-prevención o cirugía primaria) [152].
Pues bien, como se ha mencionado previamente, la colonoscopia es la prueba utilizada por excelencia para el seguimiento y tratamiento de las neoplasias de CCR. Tras la resección quirúrgica curativa en pacientes con CCR diagnosticado en estadio I o II/III, el National Comprensive Cancer Network (NCCN) y la European Society for Medical Oncology (ESMO) han indicado la realización de una colonoscopia en un año después de la cirugía. Posteriormente, se recomienda una segunda colonoscopia 3 años más tarde y luego cada 5 años a partir de la última, siempre que no se observen cambios relevantes [19, 153].
Sin embargo, no existe un consenso claro entre todas las guías y todas las asociaciones. Por ejemplo, la ASCO considera innecesaria realizar una colonoscopia a los 3 años de la cirugía, fijando un periodo de cada 5 años, tras la 1ª colonoscopia de seguimiento [134]. Además de la colonoscopia, para el seguimiento del CCR se recomienda realizar un análisis clínico, donde se incluyen entre otros parámetros bioquímicos los biomarcadores tumorales (sobre todo el CEA) cada 3-6 meses tras la cirugía hasta los 5 años siguientes, y una exploración radiológica cada 6-12 meses hasta los 3 años posteriores [135, 154].
Otras pruebas recomendadas de seguimiento del CCR, según la medicina basada en la evidencia [155], son: Revisión médica cada 3-6 meses durante los primeros 2 años y posteriormente cada 6 meses hasta los 5 años; considerar la realización de TAC abdominal/torácica/pélvico durante 3 años en pacientes en estadio III y en estadio II con factores de mal pronóstico (con invasión linfática o venosa o histología pobremente diferenciado) y cada 3-6 meses durante 2 años y después cada 6-12 meses hasta los 5 años en pacientes con metástasis.
Asimismo, algunas de las Guías de Práctica Clínica (GPC) internacionales también recomiendan la detección genética del cáncer para pacientes que padecen múltiples tumores primarios [19]. Sin embargo, todavía hay cierta escasez de datos sobre las pruebas moleculares. Con respecto a esto, aunque aún son necesarios más estudios, sí que se conoce que los síndromes de CCR hereditario son uno de los factores de riesgo más importantes que dan lugar a esta afectación [156]. Asimismo, los pacientes que han desarrollado CCR presentan un aumento en el riesgo en cuanto a desarrollar otras lesiones a lo largo del colon durante el seguimiento, lo que puede sugerir una predisposición individual a la multicentricidad tumoral. En estos términos, se habla de la susceptibilidad de las células normales a sufrir cambios moleculares tempranos que conducen al desarrollo del cáncer, volviendo a reseñar que la predisposición genética junto con los factores ambientales juegan un papel crucial en la etiología del CCR [157].
Y, por último, otras pruebas de seguimiento desde el laboratorio clínico son los marcadores tumorales. Estos se consideran sustancias que están presentes en las células cancerosas o en otro tipo de células del cuerpo que están más abundantes en respuesta al cáncer o algunas afecciones benignas, que en las células normales. De esta manera, el marcador tumoral ayuda a ofrecer información del cáncer, el grado de malignidad o si el CCR responde al tratamiento [158].
Entre los biomarcadores tumorales asociados al CCR destacan el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el antígeno carcinohidrato 19-9 (Ca 19-9)
El antígeno carcinoembrionario (CEA) es una glicoproteína intracelular que se expresa en la mayoría de tumores colorrectales (aproximadamente en el 90%). El CEA, además de estar presente en el colon de fetos, también se produce/expresa en los adenocarcinomas de colon, pero no en el colon de adultos sanos. Esto ha supuesto que esta estructura sea el biomarcador tumoral más empleado en el CCR [159]. No obstante, la concentración del CEA también puede estar incrementada en otras neoplasias como las que afectan al estómago, de pulmón, páncreas, mama, en el carcinoma medular de tiroides; y también en situaciones que no implican carcinogénesis como cirrosis, EII, inflamación del páncreas y personas fumadoras. Por ello, las guías ASCO y la del European group on Tumour Markers (EGTM) no recomiendan la cuantificación del CEA en el cribado de las lesiones colorrectales, sino que pueden aportar información pronóstica.
Los niveles de CEA deberían medirse antes de la cirugía en pacientes sometidos a resecciones curativas del CCR [30]. De hecho, en el CCR avanzado, la ASCO ha establecido la determinación del CEA como el marcador de elección para el seguimiento del tratamiento sistémico, debiéndose medir su valor basal (al inicio del tratamiento) y cada tres meses.
Esto es porque existen estudios en los que se describe que existe una relación positiva entre un aumento del CEA postoperatorio y la recidiva del cáncer, con una sensibilidad y especificidad entre el 70-80% [159]. Dado que los valores de CEA postoperatorio se normalizan de 4 a 8 semanas tras la cirugía, si no se produce una disminución postoperatoria de las cifras de CEA se debe sospechar una resección incompleta o bien que aún haya micro-metástasis, debiéndose hacer una evaluación adicional [69]. Por ello, se ha establecido que un incremento significativo del marcador CEA ocurre si es de al menos un 30% con respecto a los valores previos, y se debe confirmar si el mes siguiente también se produce dicho aumento (resumiéndose como dos consecutivos). Aunque deben interpretarse con cautela los valores de CEA al inicio de tratamiento, niveles superiores a 5 ng/mL tienen un efecto adverso en la supervivencia.
Aunque el antígeno carcinohidrato 19-9 presenta una sensibilidad menor que el marcador tumoral CEA, su concentración en sangre también se ha determinado que tiene un valor pronóstico en el CCR, relacionándolo con el tiempo que ha pasado hasta que reaparece la progresión de la enfermedad y con la supervivencia global. Este biomarcador se ha identificado como un derivado con ácido siálico del grupo sanguíneo Lexis a y su principal elevación como marcador tumoral se ha asociado al carcinoma de páncreas, usándose para el seguimiento del tratamiento [160].
En cuanto al pronóstico, volver a destacar que el pronóstico del CCR depende fundamentalmente de su estadio en el momento del diagnóstico inicial y su detección en fase precoz incrementa la probabilidad de curación del paciente. De manera general, las tasas de supervivencia a 5 años se aproximan al 100% cuando el CCR se ha diagnosticado y tratado en las primeras fases (estadio I), disminuyendo hasta en torno el 72-85% en el estadio II. Por su parte, a pesar de realizarles una resección completa, los pacientes en los que el tumor había penetrado la serosa o que tienen metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el momento de la cirugía tienen altas tasas de recurrencia (lo cual conlleva una disminución de la supervivencia). Por ejemplo, el riesgo de recurrencia tras la cirugía varía de un 20-30% en el estadio II a un 50-80% en el estadio III [148, 161]. En cuanto al estadio IV (pacientes con metástasis ya a distancia), la supervivencia es menor del 5% [30].
Se cree que, en los pacientes con resección potencialmente curativa, la aparición de dicha recurrencia se produce a partir de micro-metástasis clínicamente ocultas, que ya estaban presentes en el momento de la cirugía. El objetivo de la terapia adyuvante es erradicar estas micrometástasis para incrementar las tasas de curación completa. [143].
Como se ha comentado en el apartado de “Epidemiología”, la mortalidad por CCR continúa siendo muy elevada y más teniendo en cuenta que puede ser una patología potencialmente prevenible. Estos datos de nuestro país muestran pocas diferencias con respecto de los obtenidos en el resto de países europeos [162]. Algunos puntos a tener en cuenta que afectan también en dicho pronóstico y, por ende, a la mortalidad, son [28]:
En esta línea, destacar la importancia de la comunicación-educación entre el profesional sanitario y el paciente: Los pacientes deben tener conocimientos y experiencia suficiente para ser capaces de intervenir en la toma de las decisiones sobre su propia salud de la forma más correcta posible y responsabilizarse de su propio cuidado. El propósito de la educación en salud es otorgarles a los pacientes un amplio abanico de información, habilidades y objetivos en cuanto a las pruebas diagnósticas, pronósticos, tratamiento, etc.; apoyando su capacidad de elegir informadamente. Dado que la participación mejora el empoderamiento del paciente, darles toda la información (con base científica) es clave para que la persona controle su salud y la de sus familiares [163].
Por lo tanto, dado que la comunicación efectiva es crucial para mejorar los resultados de salud y optimizarlos, entender que los pacientes deben conocer es fundamental para intentar garantizar una atención de calidad. El profesional sanitario está técnicamente bien capacitado, pero solo el paciente es el que conoce su propia experiencia de padecer CCR, de forma que ambos deben preparase para compartir información y tomar decisiones juntos [164]. La clave para el éxito de la asociación entre profesionales y pacientes es reconocerlos también como expertos.
[1]. Las cifras del cáncer en España 2021 [Internet]. Seom.org. [citado 17 junio 2022]. Disponible en: https://seom.org/images/Cifras_del_cancer_en_Espnaha_2021.pdf
[2]. Etapas del cáncer colorrectal [Internet]. Cancer.org. [citado 18 junio 2022]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-colon-o-recto/deteccion- diagnostico-clasificacion-por-etapas/clasificacion-de-la-etapa.html
[3]. ESTIMACIONES DE LA INCIDENCIA DEL CÁNCER EN ESPAÑA, 2022
[Internet]. Redecan.org. [actualizado enero 2022; citado 20 junio 2022]. Disponible en: https://redecan.org/storage/documents/873877e1-af1b-43fe-8d97- 0ee1434fe261.pdf
[4]. Fallecidos por cáncer en España [Internet]. Ine.es. [actualizado Nov 2021; citado
27 junio 2022]. Disponible en: https://www.ine.es/infografias/infografia_fallecidos_cancer.pdf
[5]. Al-Sohaily S, Biankin A, Leong R, Kohonen-Corish M, Warusavitarne J. Molecular pathways in colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(9):1423– 1431.
[6]. GLOBOCAN 2020: New global cancer data [Internet]. Uicc.org. [citado 27 junio 2022]. Disponible en: https://www.uicc.org/news/globocan-2020-new-global-cancer- data
[7]. Lotfollahzadeh S, Recio-Boiles A, Cagir B. Colon Cancer. 2022. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.
[8]. Rubin E, Strayer DS, Palazzo JP. “El aparato digestivo”. En: Patología estructural. Fundamentos clinicopatológicos en Medicina. Barcelona: McGraw.Hill/Interamericana, 2006. P 647–673.
[9]. Cáncer de colon y recto [Internet]. Seom.org. 2020 [citado 2 julio 2022]. Disponible en: https://seom.org/info-sobre-el-cancer/colon- recto?showall=1&showall=1
[10]. Correa-Casado M, Granero-Molina J, Hernández-Padilla JM, Fernández-Sola
C. Transferencia de pacientes de cuidados paliativos desde el hospital hasta atención primaria: un estudio cualitativo. Aten Primaria. 2017;49(6):326–334.
[11]. Johncilla M, Yantiss RK. Histology of colorectal carcinoma: Proven and purported prognostic factors. Surg Pathol Clin. 2020;13(3):503–520.
[12]. American Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures 2014-2016. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2014.
[13]. Heitman SJ, Ronksley PE, Hilsden RJ, et al. Prevalence of adenomas and colorectal cancer in average risk individuals: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:1272-1278.
[14]. Cicuéndez RA. Epidemiología del cáncer de colon y recto en hospitales públicos de la Comunidad Autónoma de Madrid. Análisis de supervivencia. Documento para la obtención del título de Tesis Doctoral. Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina. 2014. [citado 2 julio 2022]. Disponible en: https://eprints.ucm.es/id/eprint/33386/1/T36469.pdf
[15]. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759–767.
[16]. Malki A, ElRuz RA, Gupta I, Allouch A, Vranic S, Al Moustafa A-E. Molecular Mechanisms of Colon Cancer Progression and Metastasis: Recent Insights and Advancements. Int J Mol Sci 2020;22(1):130.
[17]. Hua H, Sun Y, He X, Chen Y, Teng L, Lu C. Intestinal Microbiota in Colorectal Adenoma-Carcinoma Sequence. Front Med (Lausanne). 2022;9:888340.
[18]. Santiago ER De, Peñas B, Mesonero F, Parejo S, Albillos A. Colorectal cancer. Med. 2016;12(6):297–307.
[19]. Provenzale D, Gupta S, Ahnen DJ, Markowitz AJ, Chung DC, Mayer RJ, et al. NCCN Guidelines Insights: Colorectal Cancer Screening, Version 1.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(8):939–949.
[20]. Fry RD, Mahmoud NN, Maron DJ, Bleier JIS. COLON AND RECTUM. In: Sabiston Textbook of Surgery. Nineteenth. Elsevier Inc.; 2012:1294–1380.
[21]. Cáncer de Colon y Recto. Portal Clinic. [Internet]. Clinicbarcelona.org. [citado
10 julio 2022]. Disponible en: https://www.clinicbarcelona.org/asistencia/enfermedades/cancer-de-colon-y-recto
[22]. Dukes C. The relation of histology to spread in intestinal cancer. Br J Cancer. 1950;4:59–62.
[23]. CE Dukes. Br Med J. 1977; 1:588
[24]. Hope international [Internet]. Hoperadiotherapy.com. [citado 12 julio 2022]. Disponible en: http://www.hoperadiotherapy.com/es/tipos-de-cancer/cancer-de- colon.php
[25]. Brierley J, Gospodarowicz M, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours AJCC-UICC. Eighth Edition. Oxford: John Wiley & Sons, Ltd; 2017. 241 p.
[26]. Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton C, Gershenwald JE, Brookland RK et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer Journal for Clinicians. 2017 1;67(2):93–99.
[27]. Cappell MS. Pathophysiology, clinical presentation, and management of colon cancer. Gastroenterol Clin North Am. 2008;37(1):1–24, v.
[28]. Cubiella J, Marzo-Castillejo M, Mascort-Roca JJ, Amador-Romero FJ, Bellas- Beceiro B, Clofent-Vilaplana J, et al. Guía de práctica clínica. Diagnóstico y prevención del cáncer colorrectal. Actualización 2018. Gastroenterol Hepatol. 2018;41(9):585–596.
[29]. Ranasinghe R, Mathai M, Zulli A. A synopsis of modern - day colorectal cancer: Where we stand. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022;1877(2):188699.
[30]. Compton CC. Pathology and prognostic determinants of colorectal cancer. [Internet]. Uptodate.com. [citado 12 julio 2022]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/pathology-and-prognostic-determinants-of- colorectal- cancer?search=athology%20and%20prognostic%20determinants%20of%20colorecta l%20cancer&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&disp lay_rank=1
[31]. Asociación Española de Gastroenterología. Guía clínica para la prevención del cáncer colorrectal. 2009. [Internet]. Aegastro.es [citado 12 julio 2022]. Disponible en: www.aegastro.es/guia-clinica-cancer-colorrectal
[32]. IARC: Home [Internet]. Who.int. [citado 12 julio 2022]. Disponible en: https://www.iarc.who.int/
[33]. Cancer today [Internet]. Iarc.fr. [citado 20 julio 2022]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis- map?v=2020&mode=population&mode_population=continents&population=900&p opulations=900&key=total&sex=0&cancer=39&type=1&statistic=5&prevalence=0 &population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&nb_ite ms=10&group_cancer=1&include_nmsc=0&include_nmsc_other=0&projection=nat ural- earth&color_palette=default&map_scale=quantile&map_nb_colors=5&continent=0 &show_ranking=0&rotate=%255B10%252C0%255D
[34]. López-Abente G, García-Pérez J, Fernández-Navarro P, Boldo E, Ramis R. Colorectal cancer mortality and industrial pollution in Spain. BMC Public Health. 2012;12(1):589.
[35]. Bujanda L, Sarasqueta C, Hijona E, Hijona L, Cosme A, Gil I, et al. Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish Gastroenterological Association. Colorectal cancer prognosis twenty years later. World J Gastroenterol. 2010;16(7):862–867.
[36]. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut 2017;66:683–691.
[37]. Fidler MM, Soerjomataram I, Bray F. A global view on cancer incidence and national levels of the human development index. Int J Cancer. 2016;139(11):2436– 2446.
[38]. Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends--An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):16–27.
[39]. Overview | Quantitative faecal immunochemical tests to guide referral for colorectal cancer in primary care | Guidance | NICE. [citado 20 julio 2022];
Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/dg30
[40]. Fitzpatrick-Lewis D, Ali MU, Warren R, Kenny M, Sherifali D, Raina P. Scree- ning for Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(4):298–313.
[41]. Villares IP, Arana-Arri E, Rubio II, Piñol JAE, Riquelme FP, De La Vega Prieto M et al. Lesiones detectadas en seis programas poblacionales de cribado de cáncer colorrectal en España. Proyecto cribea. Rev Esp Salud Publica. 2017;91:1–10.
[42]. Rodríguez Hernández N, García Peraza CA, Otero Sierra M, López Prieto ML, Campo García Y. Percepción sobre factores de riesgo del cáncer de colon. Rev Ciencias Médicas [Internet]. 2018 [citado 20 julio 2022]; 22(4):678–688. Disponible en: www.revcmpinar.sld.cu/index.php/publicaciones/article/view/3536
[43]. Gao Z, Wyman MJ, Sella G, Przeworski M. Interpreting the Dependence of Mutation Rates on Age and Time. PLoS Biol. 2016;14(1):e1002355.
[44]. Grady WM. Genetic testing for high-risk colon cancer patients. Gastroenterology. 2003; 124:1574–1594.
[45]. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, et al. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010;138:2044–2058.
[46]. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674.
[47]. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2044–2058.
[48]. Ma H, Brosens LAA, Offerhaus GJA, Giardiello FM, de Leng WWJ, Montgomery EA. Pathology and genetics of hereditary colorectal cancer. Pathology. 2018;50(1):49–59.
[49]. Perea J. Síndromes más frecuentes: síndrome de Lynch. Otros síndromes de cáncer colorrectal. En Bandrés F y Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 85-115.
[50]. Watson P, Vasen HFA, Mecklin JP, Bernstein I, Aarnio M, Järvinen HJ, et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J Cancer. 2008;123(2):444–449.
[51]. Dolan S. Familial Adenomatous Polyposis, Colorectal Cancer, Hereditary CJON 2019, 23(2), 135–138.
[52]. Rahner N, Steinke V, Schlegelberger B, Eisinger F, Hutter P, Olschwang S. Clinical utility gene card for: Lynch syndrome (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) - update 2012. Eur J Hum Genet. 2013;21(1):118–118.
[53]. Ciavarella M, Miccoli S, Prossomariti A, Pippucci T, Bonora E, Buscherini F, et al. Somatic APC mosaicism and oligogenic inheritance in genetically unsolved colorectal adenomatous polyposis patients. Eur J Hum Genet. 2018;26(3):387–395.
[54]. Katona BW, Weiss JM. Chemoprevention of Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;158(2):368–388.
[55]. Valle L, de Voer RM, Goldberg Y, Sjursen W, Försti A, Ruiz-Ponte C et al. Update on genetic predisposition to colorectal cancer and polyposis. Molecular Aspects of Medicine. 2019;69:10–26.
[56]. Ghorbanoghli Z, Jabari C, Sweidan W, Hammoudeh W, Cortas G, Sharara AI et al. A new hereditary colorectal cancer network in the Middle East and eastern mediterranean countries to improve care for high-risk families. Familial cancer. 2018;17(2):209–212.
[57]. Byrne, R.M., and Tsikitis, V.L. (2018). Colorectal polyposis and inherited colorectal cancer syndromes. Ann. Gastroenterol. 31, 24–34.
[58]. Gupta S, Provenzale D, Regenbogen SE, Hampel H, Slavin TP, Hall MJ et al. NCCN guidelines® insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, version 3.2017 featured updates to the NCCN Guidelines. JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2017;15(12):1465–1475.
[59]. Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010;375:1030–1047.
[60]. Zamudio Sánchez A, Romero Arana A, Salinas Pérez V, García Sánchez R, Sánchez Lozano MÁ, Manjón Rodríguez E. Analysis of the profile of patients with colorectal cancer in the province of Málaga: clinical demographic characteristics and risk factors. Oncol Nurs. 2019 Nov 27;21(2):7–15.
[61]. Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB. Colorectal cancer. Lancet. 2019 Oct 19;394(10207):1467–1480.
[62]. Chiavarini M, Bertarelli G, Minelli L, Fabiani R. Dietary intake of meat cooking-related mutagens (HCAs) and risk of colorectal adenoma and cancer: A systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(5):514.
[63]. Hammerling U, Bergman Laurila J, Grafström R, Ilbäck NG. Consumption of Red/Processed Meat and Colorectal Carcinoma: Possible Mechanisms Underlying the Significant Association. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;56(4):614–634.
[64]. International Agency for Research on Cancer. Red Meat and Processed Meat [Internet]. Vol. 114, IARC Monographs. 2018. 511 p. Disponible en: http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol114/mono114.pdf
[65]. Song P, Wu L, Guan W. Dietary Nitrates, Nitrites, and Nitrosamines Intake and the Risk of Gastric Cancer: A Meta-Analysis. Nutrients. 2015;7(12):9872–9895.
[66]. Romeu M, Aranda N, Giralt M, Ribot B, Nogues MR, Arija V. Diet, iron biomarkers and oxidative stress in a representative sample of Mediterranean population. Nutr J. 2013;12:102.
[67]. Inoue-Choi M, Sinha R, Gierach GL, Ward MH. Red and processed meat, nitrite, and heme iron intakes and postmenopausal breast cancer risk in the NIH- AARP Diet and Health Study. Int J Cancer. 2016;138(7):1609–1618.
[68]. Di Ciaula A, Wang DQ, Molina-Molina E, Lunardi Baccetto R, Calamita G, Palmieri VO, et al. Bile Acids and Cancer: Direct and Environmental-Dependent Effects. Ann Hepatol.;16(Suppl. 1: s3-105.):s87–s105.
[69]. Sornjai W, Nguyen Van Long F, Pion N, Pasquer A, Saurin JC, Marcel V, Diaz JJ, Mertani HC, Smith DR. Iron and hepcidin mediate human colorectal cancer cell growth. Chem Biol Interact. 2020;319:109021.
[70]. Tabung FK, Liu L, Wang W, Fung TT, Wu K, Smith-Warner SA et al. Association of dietary inflammatory potential with colorectal cancer risk in men and women. JAMA oncology. 2018;4(3):366–373.
[71]. Diet, nutrition, physical activity and colorectal cancer [Internet]. AICR. 2018 [citado 22 julio 2022]. Disponible en: https://www.wcrf.org/sites/default/files/Colorectal-cancer-report.pdf
[72]. Baxter BA, Parker KD, Nosler MJ, Rao S, Craig R, Seiler C, Ryan EP. Metabolite profile comparisons between ascending and descending colon tissue in healthy adults. World J Gastroenterol. 2020;26(3):335–352.
[73]. Franco A, Departamento de Nutrición Universidad de California, Berkeley, E.E.U.U., A.K. Sikalidis, Servicio Gastroenterología Centro Médico Universidad de California, San Francisco ,E.E.U.U, J.A.Solis Herruzo, Servicio de Medicina de Aparato Digestivo, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Cáncer de colon: influencia de la dieta y el estilo de vida. Revista Española de enfermedades Digestivas 2005; 97(6):432–448.
[74]. Cheng J, Chen Y, Wang X, et al. Meta-analysis of prospective cohort studies of cigarette smoking and the incidence of colon and rectal cancers. Eur J Cancer Prev. 2015; 24:6–15.
[75]. Hernando Requejo O, Rubio Rodríguez MC. NUTRICIÓN Y CÁNCER [Nutrition and cancer]. Nutr Hosp. 2015;32 Suppl 1:67–72.
[76]. Bishehsari F, Magno E, Swanson G, Desai V, Voigt RM, Forsyth CB, Keshavarzian A. Alcohol and Gut-Derived Inflammation. Alcohol Res. 2017;38(2):163–171.
[77]. Williams CD, Satia JA, Adair LS, Stevens J, Galanko J, Keku TO, Sandler RS. Dietary patterns, food groups, and rectal cancer risk in Whites and African- Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(5):1552–1561.
[78]. Lee J, Shin A, Oh JH, Kim J. Colors of vegetables and fruits and the risks of colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2017;23(14):2527–2538.
[79]. Tanaka T, Shnimizu M, Moriwaki H. Cancer chemoprevention by carotenoids. Molecules. 2012;17(3):3202–3242.
[80]. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Colorectal cancer risk and dietary intake of calcium, vitamin D, and dairy products: A meta-analysis of 26,335 cases from 60 observational studies. Nutrition and cancer. 2009;61(1):47–69.
[81]. Yang W, Liu L, Masugi Y, Qian ZR, Nishihara R, Keum N, et al. Calcium intake and risk of colorectal cancer according to expression status of calcium-sensing receptor (CASR). Gut. 2018;67(8):1475–1483.
[82]. Beton K, Brozek-Pluska B. Vitamin C-Protective Role in Oxidative Stress Conditions Induced in Human Normal Colon Cells by Label-Free Raman Spectroscopy and Imaging. Int J Mol Sci. 2021;22(13):6928.
[83]. Vernia F, Longo S, Stefanelli G, Viscido A, Latella G. Dietary Factors Modulating Colorectal Carcinogenesis. Nutrients. 2021;13(1):143.
[84]. Chlebowski R, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh Ch. Estrogen plus progestin and colorectal cáncer in postmenopausal women. N Eng J Med 2004;350:991–1004
[85]. Mason JB. Folate and colon cancer: dietary habits from the distant past coming home to roost. Am J Clin Nutr. 2021;114(1):1–2.
[86]. Kampman E, Potter J, Slattery M. Hormone replacement therapy, reproductive history and colon cáncer: a multicenter case-control study in the United States. Cáncer Causes Control 1997;8:146–158.
[87]. Amat L, Bulach A, Leclercq M, Mesrine S, Scheffler F, Sperandeo D, Scheffler
M. Bénéfices non contraceptifs des contraceptions. RPC Contraception CNGOF [Additional non-contraceptive effects of contraception: CNGOF Contraception Guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018;46(12):883–888.
[88]. Asano TK, McLeod RS. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and Aspirin for preventing colorectal adenomas and carcinomas. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 2:CD004079.
[89]. Flossmann E, Rothwell P. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cáncer: consistent evidence from randomized and observational studies. Lancet 2007;369:1603–1613.
[90]. Ayuso-Álvarez A, García-Pérez J, Triviño-Juárez J-M, Larrinaga-Torrontegui U, González-Sánchez M, Ramis R, et al. Association between proximity to industrial chemical installations and cancer mortality in Spain. Environ Pollut. 2020;260(113869):113869.
[91]. Schmit SL, Rennert HS, Rennert G, Gruber SB. Coffee Consumption and the Risk of Colorectal Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(4):634–639.
[92]. Mattioli AV, Farinetti A. Espresso coffee, caffeine and colon cancer. World J Gastrointest Oncol. 2020;12(5):601–603.
[93]. Grau J, Serradesanferm A, Polbach S, et al. Colorectal cancer screening programs in the population at average risk in the European Union and Spain. Gastroenterol Hepatol. 2010; 33:111–118.
[94]. Navarro M, Nicolas A, Ferrandez A, Lanas A. Colorectal cancer population screening programs worldwide in 2016: An update. World J Gastroenterol. 2017;23(20):3632–3642.
[95]. Lorenzo-Zúñiga V, Bustamante-Balén M, Pons-Beltrán V, Peña-Gil C. Development of knowledge-based clinical decision support system for patients included in colorectal screening program. 2021;45(6):419–423.
[96]. Código europeo contra el cáncer [Internet]. Contraelcancer.es. [citado 25 julio 2022]. Disponible en: https://www.contraelcancer.es/es/todo-sobre- cancer/prevencion/codigo-europeo-cancer
[97]. Vignolo J, Vacarezza M, Álvarez C, Sosa A. Niveles de atención, de prevención y atención primaria de la salud. Arch Med Interna 2011; XXXIII: 11-14. Disponible en:
http://www.facmed.unam.mx/deptos/salud/censenanza/plan2010/spyc/leccion_14/bib liografia_complementaria_14.pdf
[98]. Programa de cribado de cáncer colorrectal de Euskadi. [Internet]. 2017. Euskadi.eus. [citado 25 julio 2022]. Disponible en: https://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/deteccion_cancer_colorr ectal/es_def/adjuntos/PROGRAMA2017.pdf
[99]. Prevención y Promoción [Internet]. Gob.es. [citado 25 julio 2022]. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/
[100]. Wielandt AM, Hurtado C, Moreno M, Zárate A, López-Köstner F. Test de sangre oculta en deposiciones para programas de cribado de cáncer colorrectal: actualización. Rev Med Chil. 2021;149(4):580–590.
[101]. Shaukat A, Kahi CJ, Burke CA, Rabeneck L, Sauer BG, Rex DK. ACG clinical guidelines: Colorectal cancer screening 2021. Am J Gastroenterol. 2021;116(3):458–479.
[102]. Calcerrada Diaz, Santos N. Análisis coste ‐ efectividad del cribado del cáncer colorrectal en población general. Primera parte: revisión sistemática sobre su eficacia y seguridad. Madrid: Agencia Lain Entralgo. Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitaria. Disponible online en: http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application%2Fpdf &blobheadername1=Contentdisposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalu e1=filename%3D2006%2806.An%C3%A1lisis+costeefectividad+cribado+c%C3%A 1ncer.pdf&blobheadervalue2=language%3Des%26site%3DPortalSalud&blobkey=id &blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1220368047621&ssbinary=true
[103]. Zubero MB, Arana-Arri E, Pijoan JI, Portillo I, Idigoras I, López-Urrutia A, et al. Population-based colorectal cancer screening: comparison of two fecal occult blood test. Front Pharmacol. 2014;4:175.
[104]. Park DI, Ryu S, Kim YH, Lee SH, Lee CK, Eun CS, et al. Comparison of guaiac-based and quantitative immunochemical fecal occult blood testing in a population at average risk undergoing colorectal cancer screening. Am J Gastroenterol. 2010;105(9):2017–2025.
[105]. Minozzi S, Armaroli P, Segnan N. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. First Edition--Principles of evidence assessment and methods for reaching recommendations 3 420. Endoscopy. 2012;44:E9-14.
[106]. Shaukat A, Levin TR. Current and future colorectal cancer screening strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Aug;19(8):521–531.
[107]. Quintero E, Castells A, Bujanda L, et al. Colonoscopy versus fecal immunochemical testing in colorectal-cancer screening. N Engl J Med. 2012;366(8):697–706.
[108]. Fraser CG, Allison J, Young GR, Halloran SP, Seaman H.A standard for Faecal Immunochemical TesTs for Haemo-globin Evaluation Reporting (FITTER). Ann Clin Biochem. 2014; 51;2:301–302.
[109]. de Klerk CM, Vendrig LM, Bossuyt PM, Dekker E. Participant-Related Risk Factors for False-Positive and False-Negative Fecal Immunochemical Tests in Colorectal Cancer Screening: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2018;113(12):1778–1787.
[110]. Prueba inmunológica de sangre oculta en heces en pacientes con sintomatología compatible con cáncer colorrectal: recomendaciones [Internet]. Semfyc.es. [citado 30 julio 2022]. Disponible en: https://www.semfyc.es/wp- content/uploads/2018/05/Prueba-inmunologica.pdf
[111]. Widlak MM, Thomas CL, Thomas MG, Tomkins C, Smith S, O’Connell N, Wurie S, Burns L, Harmston C, Evans C, Nwokolo CU, Singh B, Arasaradnam RP. Diagnostic accuracy of faecal biomarkers in detecting colorectal cancer and adenoma in symptomatic patients. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(2):354–363.
[112]. Godber IM, Todd LM, Fraser CG, MacDonald LR, Younes HB. Use of a fae- cal immunochemical test for haemoglobin can aid in the investigation of patients with lower abdominal symptoms. Clin Chem Lab Med. 2016;54(4):595-602.
[113]. Council Recommendation of 2 December 2003 on cancer screening - EU monitor [Internet]. Eumonitor.eu. 2006 [citado 30 julio 2022]. Disponible en: https://www.eumonitor.eu/9353000/1/j9vvik7m1c3gyxp/vhckn6xbyvz2
[114]. Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de sanidad y política social. [Internet]. Gob.es. [actualizado 2010; citado 30 julio 2022]. Disponible en:
https://www.sanidad.gob.es/ca/organizacion/sns/planCalidadSNS/pdf/ActualizacionE strategiaCancer.pdf
[115]. European Colorectal Cancer Screening Guidelines Working Group. von Karsa L, Patnick J, Segnan N, Atkin W, Halloran S, Lansdorp-Vogelaar I, et al. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis: overview and introduction to the full supplement publication. Endoscopy. 2013;45(1):51–59.
[116]. Díaz Tasende J, Marín Gabriel JC. Colorectal cancer screening with fecal occult blood testing. Rev Esp Enferm Dig. 2008; 100:315–319.
[117]. Wilkins T, McMechan D, Talukder A. Colorectal Cancer Screening and Prevention. Aafp.org. [Internet]. 2018 [citado 30 julio 2022];97(10):658–65.
Disponible en: https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2018/0515/p658.html
[118]. Whitlock EP, Lin JS, Liles E, et al. Screening for colorectal cancer: a targeted, updated systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2008; 149:638–658.
[119]. Salas D, Vanaclocha M, Ibáñez J, Molina-Barceló A, Hernández V, Cubiella J, et al. Participation and detection rates by age and sex for colonoscopy versus fecal immunochemical testing in colorectal cancer screening. Cancer Causes Control. 2014;25(8):985–997.
[120]. Backes Y, Seerden TCJ, van Gestel RSFE, Kranenburg O, Ubink I, Schiffelers RM, et al. Tumor Seeding During Colonoscopy as a Possible Cause for Metachronous Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2019;157(5):1222–1232.e4.
[121]. Vanaclocha-Espi M, Ibáñez J, Molina-Barceló A, Valverde-Roig MJ, Pérez E, Nolasco A, de la Vega M, de la Lastra-Bosch ID, Oceja ME, Espinàs JA, Font R, Pérez-Riquelme F, Arana-Arri E, Portillo I, Salas D; CRIBEA Group. Risk factors for severe complications of colonoscopy in screening programs. Prev Med. 2019;118:304–308.
[122]. Salas Trejo D, Portillo Villares I, Espinàs Piñol JA, Ibáñez Cabanell J, Vana- clocha Espí M, Pérez Riquelme F, et al. Spanish Cancer Screening Network. Implementation of colorectal cancer screening in Spain: main results 2006-2011. Eur J Cancer Prev. 2017;26(1):17–26.
[123]. López-Abente G, García-Pérez J, Fernández-Navarro P, Boldo E, Ramis R. Colorectal cancer mortality and industrial pollution in Spain. BMC Public Health. 2012;12(1):589.
[124]. von Euler-Chelpin M, Brasso K, Lynge E. Determinants of participation in colorectal cancer screening with faecal occult blood testing. J Public Health (Oxf). 2010;32(3):395–405.
[125]. Orden SSI/2065/2014, de 31 de octubre, por la que se modifican los anexos I, II y III del Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización. 2014.
[126]. Comas M, Mendivil J, Andreu M, Hernández C, Castells X. Long-term prediction of the demand of colonoscopies generated by a population-based colorectal cancer screening program. PLoS One. 2016;11(10):e0164666.
[127]. Besó Delgado M, Ibáñez Cabanell J, Pérez Sanz E, Valverde Roig MJ, Fernández García C, Vanaclocha Espí M, et al. Resultados de 10 años del Programa de Prevención de Cáncer Colorrectal en la Comunitat Valenciana. Rev Esp Salud Pública. 2021; 95:e1-e19.
[128]. Codina A, Farres R. Estadificación preoperatoria del cáncer colorrectal. Cir Esp. 2003;73:179.
[129]. ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan- cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020;578(7793):82–93.
[130]. Zhang J, Bajari R, Andric D, Gerthoffert F, Lepsa A, Nahal-Bose H, et al. The international cancer genome consortium data portal. Nat Biotechnol. 2019;37(4):367–369.
[131]. Menéndez Rodríguez M, García-Morales N, Seoane Pillado T, Garau Ramírez J, Traver Salvador A, Hervás Jiménez Y, et al. Perceived Barriers And Benefits In The Participation In Faecal Occult Blood Test Colorectal Cancer Screening Programme. [Internet]. Gastroenterol Hepatol. 2022. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0210570522001522
[132]. Bhalla A, Zulfiqar M, Bluth MH. Molecular Diagnostics in Colorectal Carcinoma: Advances and Applications for 2018. Clin Lab Med. 2018;38(2):311– 342.
[133]. Luh F, Yen Y. FDA guidance for next generation sequencing-based testing: balancing regulation and innovation in precision medicine. NPJ Genom Med. 2018;3(1):28.
[134]. Costas-Chavarri A, Temin S, Shah MA. Treatment of patients with early-stage colorectal cancer: ASCO resource-stratified guideline summary. J Oncol Pract. 2019;15(5):290–292.
[135]. Gómez-España MA, Gallego J, González-Flores E, Maurel J, Páez D, Sastre J, et al. SEOM clinical guidelines for diagnosis and treatment of metastatic colorectal cancer (2018). Clin Transl Oncol. 2019;21(1):46–54.
[136]. Sepulveda AR, Hamilton SR, Allegra CJ, Grody W, Cushman-Vokoun AM, Funkhouser WK et al. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer. American journal of clinical pathology. 2017;147(3):221–260.
[137]. ESMO. ESMO Clinical Practice Guidelines: Gastrointestinal Cancers [Internet]. Esmo.org. [citado 2 agosto 2022]. Disponible en: https://www.esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic/gastrointestinal-cancers
[138]. Jackson TD, Kaplan GG, Arena G, Page JH, Rogers SO, Jr. Laparoscopic versus open resection for colorectal cáncer: a metaanalysis of oncologic outcomes. J Am Coll Surg 2007;204(3):439–446.
[139]. Hassan C, Wysocki PT, Fuccio L, Seufferlein T, Dinis-Ribeiro MR, Brandão C et al. Endoscopic surveillance after surgical or endoscopic resection for colorectal cancer: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Society of Digestive Oncology (ESDO) Guideline. Endoscopy. 2019;51(3):266–277.
[140]. Kim E, Kang JS, Han Y, Kim H, Kwon W, Kim JR, Kim SW, Jang JY. Influence of preoperative nutritional status on clinical outcomes after pancreatoduodenectomy. HPB (Oxford). 2018;20(11):1051–1061.
[141]. Mustelier AW, Milán Dinza EM, López Wilson A, Rodríguez Fonseca RA. Accelerated recovery after surgical treatment in patients with cáncer of the colon. Rev Nac (Itauguá). 2019;11(2):51–63.
[142]. Saltz LB. Value in Colorectal Cancer Treatment: Where It Is Lacking, and Why. Cancer J. 2016 May-Jun;22(3):232–235.
[143]. Sanoff HK. Adjuvant therapy for resected stage II colon cancer. [Internet]. UpToDate.com. [citado 2 agosto 2022]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/adjuvant-therapy-for-resected-stage-ii-colon- cancer
[144]. Moriarity A, O´Sullivan J, Kennedy J, Mehigan B, McCormick P. Current targeted therapies in the treatment of advanced colorectal cancer: a review. Ther Adv Med Oncol. 2016;8(4):276–293.
[145]. Ciardiello D, Vitiello PP, Cardone C, Martini G, Troiani T, Martinelli E, et al. Immunotherapy of colorectal cancer: Challenges for therapeutic efficacy. Cancer Treat Rev. 2019;76:22–32.
[146]. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, Diaz LA Jr. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(6):361–375.
[147]. Baxter NN, Kennedy EB, Bergsland E, Berlin J, George TJ, Gill S, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40(8):892–910.
[148]. Qayed E. Sleisenger and fordtran’s gastrointestinal and liver disease review and assessment-first south Asia edition. 1a ed. Elsevier; 2016.
[149]. BOE número 159, de 4 de julio de 2007 por el que se regula la investigación biomédica. Disponible online en: https://www.boe.es/buscar/doc.phpid=BOE-A- 2007-12945.
[150]. Robson ME, Bradbury AR, Arun B, Domchek SM, Ford JM, Hampel HL, et al. American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol. 2015;33(31):3660–3667.
[151]. Andreu M, Balil A, Balmaña J et al. Oncoguia del consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. Versión breve para la práctica clínica. Barcelona: Agencia de evaluación de tecnología y ciencias médicas. Cataluña Salud. 2006.
[152]. Samadder NJ, Curtin K, Wong J, Tuohy TMF, Mineau GP, Smith KR et al. Epidemiology and Familial Risk of Synchronous and Metachronous Colorectal Cancer: A Population-Based Study in Utah. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2014;12(12):2078–2084.e2.
[153]. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Cederquist L, Chen YJ, Ciombor KK et al. Rectal cancer, version 2.2018 clinical practice guidelines in Oncology. JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2018;16(7):874– 901.
[154]. Vera R, Aparicio J, Carballo F, Esteva M, González-Flores E, Santianes J, et al. Recommendations for follow-up of colorectal cancer survivors. Clin Transl Oncol. 2019 Oct;21(10):1302–1311.
[155]. Balmaña J, Balaguer F, Cervantes A, Arnold D; ESMO Guidelines Working Group. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 6:vi73-80.
[156]. Lorans M, Dow E, Macrae FA, Winship IM, Buchanan DD. Update on Hereditary Colorectal Cancer: Improving the Clinical Utility of Multigene Panel Testing. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(2):e293-e305.
[157]. Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA Jr, Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science. 2013;339(6127):1546–1558.
[158]. Marcadores= Marcadores tumorales [Internet]. Instituto Nacional del Cáncer. 2022 [citado 5 agosto 2022]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/diagnostico-estadificacion/diagnostico/hoja- informativa-marcadores-de-tumores
[159]. Sturgeon CM, Duffy MJ, Stenman UH, Lilja H, Brünner N, Chan DW, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines for Use of Tumor Markers in Testicular, Prostate, Colorectal, Breast, and Ovarian Cáncers. Clin Chem 2008;54(12):e11-79.
[160]. Pérez Hernández A, García de Burgos M, Sanz-Aranguez Felipe C, Salvatierra Cuenca MC. Elevación del antígeno carbohidratado 19-9 (CA 19-9) en un paciente con síntomas inespecíficos. Rev lab clín. 2013;6(4):172–175.
[161]. Tsikitis V, Larson D et al. Predictors of recurrence free survival for patients with stage II and III colon cáncer. BMC Cáncer 2014, 14:336.
[162]. García Torrecillas JM, Ferrer Márquez M, Reina Duarte Á, Rubio-Gil F. Investigación epidemiológica en cáncer colorrectal: perspectiva, prospectiva y retos bajo la óptica de explotación del Big-Data. Semergen. 2016;42(8):509–513.
[163]. Lotfollahzadeh S, Recio-Boiles A, Cagir B. Colon Cancer. En: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2022. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470380/
[164]. Castro Peraza ME de, Arias Hernández MA, Lorenzo Rocha ND. Programa Educativo Participativo centrado en el paciente de cirugía oncológica colorrectal. Ene. [Internet]. 2019 [citado 5 agosto 2022];13(3):1334. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1988- 348X2019000300004&lng=es. Epub 24-Feb-2020.
EL TRATAMIENTO DE RINOMODELACIÓN EN MEDICINA ESTÉTICA EL USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN MEDICINA ESTÉTICA FACIAL ESTÉTICA EN LA ARMONIZACIÓN FACIAL REJUVENECIMIENTO FACIAL CON MATERIALES DE RELLENOS ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA MASCULINA E INNOVACIÓN EN SU TRATAMIENTO QUIRÚRGICO EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN LA HIPERHIDROSIS ABORDAJE DE LA DISFAGIA EN PACIENTES GERIÁTRICOS
REVISIÓN SOBRE METABOLISMO MINERAL-ÓSEO EN ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS EN EL PERSONAL DE ENFERMERÍA RELACIONADOS CON LOS RIESGOS ERGONÓMICOS REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - DESARROLLO Y TIPOS DE VACUNAS FRENTE AL SARS-COV-2 EFECTIVIDAD DE LA PREPARACIÓN PSICOLÓGICA PREQUIRÚRGICA EN CIRUGÍA PEDIÁTRICA. PROCESO DE ATENCIÓN DE ENFERMERÍA A PACIENTES CON ÚLCERAS POR PRESIÓN, VASCULARES Y ONCOLÓGICAS DOLOR ABDOMINAL DE APARICIÓN INMINENTE EN EDAD PEDIÁTRICA. CUIDADOS DE ENFERMERÍA PRE Y POS OPERATORIO EN PEDIATRÍA. LA CIRUGÍA BARIÁTRICA, SOLUCIÓN A LA OBESIDAD. TRASTORNO NEUROCOGNITIVO MENOR Y MAYOR EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON EL CÁNCER Y LAS VERDURAS CRUCÍFERAS
EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO CON ONDAS DE CHOQUE EN LA EPICONDILITIS HUMERAL LATERAL FRACTURA ACCIDENTAL MIENTRAS PRACTICABA DEPORTE. CUIDADOS PALIATIVOS PEDIÁTRICOS SUPLEMENTACIÓN CON YODO DURANTE LA GESTACIÓN ÚLCERAS POR PRESIÓN EN PERSONAS AL FINAL DE LA VIDA. TRATAMIENTO PALIATIVO INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO. USO DE TERAPIA DE CIERRE ASISTIDO POR VACÍO EN LAS HERIDAS. LA DIETA FODMAP PARA EL COLON IRRITABLE
ACTUACIÓN DE ENFERMERÍA ANTE FLICTENAS EN MIEMBRO SUPERIOR EN ATENCIÓN PRIMARIA
