https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
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Introducción: El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico que se produce como resultado del daño o disfunción en los nervios, la médula espinal o el cerebro. Las personas que lo sufren pueden experimentar una variedad de síntomas, como sensaciones de ardor, pinchazos, entumecimiento o debilidad muscular. Con casi ninguna aprobación de nuevos medicamentos e importantes preocupaciones en cuanto a los agentes farmacológicos actualmente disponibles, existe un enorme desafío clínico para proporcionar un tratamiento eficaz.
Objetivo: Evaluar los efectos que produce la administración de derivados del cannabis en pacientes con dolor neuropático.
Metodología: El estudio realizado consiste en una revisión sistemática, realizada a partir de una búsqueda estructurada siguiendo el flujograma PRISMA en bases de datos como Pubmed, Dialnet, Scielo, Scopus y Cuiden utilizando el modelo de preguntas PICO y descriptores. Se seleccionaron estudios publicados a partir de enero 2018 hasta julio de 2023.
Resultados: Se seleccionaron 6 artículos. El género de pacientes predominante era el masculino, y el rango de edad era de 30-50 años. Se observó cómo tras la administración de derivados del cannabis los sujetos experimentaron reducción del dolor, no se observaron cambios relevantes respecto a las funciones cognitivas, tampoco existen cambios significativos en las constantes vitales, pero bien es cierto que se observan efectos adversos en todos los estudios analizados.
Conclusión: El uso de derivados del cannabis pueden ser una opción prometedora en el tratamiento del dolor neuropático ya que ha demostrado reducir la intensidad del dolor de los participantes, pero es fundamental realizar estudios más amplios, bien diseñados y a largo plazo para proporcionar una comprensión más completa de los efectos adversos de los cannabinoides y para determinar su lugar en la práctica clínica.
Palabras clave: Dolor crónico, Dolor, Neuralgia, Cannabis, Cannabidiol, Dronabinol.
Introduction: Neuropathic pain is a type of chronic pain that occurs as a result of damage or dysfunction in the nerves, spinal cord, or brain. People who suffer from it may experience a variety of symptoms, such as burning sensations, pinprings, numbness or muscle weakness. With almost no new drug approvals and significant concerns about currently available pharmacological agents, there is a huge clinical challenge to provide effective treatment.
Objective: To evaluate the effects of cannabis derivatives administration in patients with neuropathic pain.
Methodology: The study consists of a systematic review, based on a structured search following the PRISMA flowchart in databases such as Pubmed, Dialnet, Scielo, Scopus and Cuiden using the PICO questions model and descriptors. Selected studies published from January 2018 to July 2023.
Results: 6 articles were selected. The predominant gender was male, and the age range was 30-50 years. After the administration of cannabis derivatives, subjects experienced pain reduction, no significant changes in cognitive functions were observed, and there were also no significant changes in vital signs, It is true that adverse effects are observed in all the studies analysed.
Conclusion: The use of cannabis derivatives may be a promising option in the treatment of neuropathic pain as it has been shown to reduce the intensity of pain of participants, but more extensive studies are essential, well-designed and long-term to provide a more complete understanding of the adverse effects of cannabinoids and to determine their place in clinical practice.
Keywords: Chronic pain, Pain, Neuralgia, Cannabis, Cannabidiol, Dronabinol.
Actualmente el dolor es considerado una enfermedad y no un síntoma, una condición de causalidad y presentación heterogénea. El dolor crónico es aquel que dura más de 3 meses, tiene una duración de más de un mes después de la remisión de la lesión o el problema que causaron inicialmente el dolor, aquel que puede repetirse con intermitencia a lo largo de meses o años y suele estar asociado a enfermedades crónicas como el cáncer, la diabetes, la fibromialgia u otras (1). Hoy en día se conocen tres tipos principales de dolor: El dolor nociceptivo, el dolor nociplástico y el dolor neuropático. El dolor nociceptivo se deriva de la actividad en las vías neurales, secundaria al daño tisular real o estímulos potencialmente dañinos para el tejido. El dolor neuropático se origina por lesiones o disfunción del sistema nervioso central o periférico. El dolor nociplásico surge de la nocicepción alterada, a pesar de que no hay evidencia clara de daño tisular real o potencial que provoque la activación de los nociceptores periféricos, o no hay evidencia de enfermedad o lesión del sistema somatosensorial que cause el dolor (2).
Con casi ninguna aprobación de nuevos medicamentos para el dolor crónico en las últimas dos décadas, baja eficacia e importantes preocupaciones en cuanto a los agentes farmacológicos actualmente disponibles, existe un enorme desafío clínico para proporcionar un tratamiento eficaz del dolor crónico (3).
No en vano, se sigue investigando sobre las propiedades que nos podría brindar la planta del Cannabis sativa, ya que esta ha sido apreciada por sus propiedades medicinales y su uso médico desde a.C en China (4). Algunos de los grandes efectos de los cuales los pacientes con dolor crónico podrían beneficiarse son el efecto analgésico, antiinflamatorio y ansiolítico entre muchos otros, hasta hoy se han realizado varios ensayos clínicos controlados testeando estos efectos, mostrando un conjunto de efectos analgésicos (5).
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), en 1979 definió el dolor como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño.” Desde entonces, esta definición ha ido evolucionando con el estudio y la investigación, la última definición propuesta por la IASP fue en 2020 y no defiere mucho de la primera “el dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o similar a la asociada con daño tisular real o potencial.”, pero bien es cierto que incorpora varias especificaciones. La primera de ellas es que el dolor es una experiencia personal influenciada en diferentes grados por factores biológicos, psicológicos y sociales, también especifica que no se debe confundir el dolor con la nocicepción, resalta que las personas aprenden el concepto de dolor a través de las experiencias de vida, hace hincapié en que si una persona manifiesta dolor, esta debe ser respetada, el dolor además de tener una función adaptativa puede tener efectos adversos sobre la funcionalidad y el bienestar social y psicológico, y por último una de las maneras para expresar dolor es por la descripción verbal; la incapacidad para comunicarse no niega la posibilidad de que un humano o animal experimente dolor. (6)
La IASP también ofrece una definición clara sobre el dolor neuropático y la describe como “dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial” (6,7). Este problema afecta hoy en día según estudios entre el 6,9 y el 10 % de la población general (8), a lo largo de la bibliografía consultada se han descrito múltiples causas de dolor neuropático y es probable que su incidencia aumente debido al envejecimiento de la población mundial, la mayor incidencia de diabetes mellitus y la mejora de la supervivencia del cáncer después de la quimioterapia (9).
Hay dos componentes que se integran para la percepción final del dolor: El primero es el componente nociceptivo o sensorial, que constituye la sensación dolorosa y es consecuencia de la transmisión de estímulos a través de las vías nerviosas a la corteza cerebral, bien es cierto que la mayoría de los analgésicos disponibles actúan sobre este componente; y el segundo componente es el afectivo o reactivo, que determina el denominado “sufrimiento relacionado con el dolor”, que varía ampliamente según la causa, el tiempo y la experiencia del paciente, y este está relacionado con factores psicológicos (10).
El estudio del Grupo de Dolor neuropático de la SED (Sociedad Española del Dolor) pone de manifiesto los hábitos y la dificultad a la que se enfrentan los médicos en el tratamiento del dolor neuropático (DN) hoy en día. A pesar de esto, en la incansable búsqueda de un tratamiento para tratar el DN se ha observado que muchas veces requiere de múltiples modalidades de tratamiento, como el uso de analgésicos, antidepresivos, anticonvulsivos, terapia física y psicoterapia, y la evidencia limitada también apoya la misma. Sin embargo, la falta de eficacia de los tratamientos convencionales hace que la investigación en este campo sea vital para encontrar nuevas alternativas terapéuticas (11).
El dolor neuropático se debe a una lesión o enfermedad de la médula espinal y/o del cerebro. La enfermedad cerebrovascular que afecta las vías somatosensoriales centrales (dolor posterior al accidente cerebrovascular) y las enfermedades neurodegenerativas (en particular, la enfermedad de Parkinson) son trastornos cerebrales que a menudo causan dolor neuropático central, también existen otras que incluyen la lesión de la médula espinal, como la siringomielia y las enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple, la mielitis transversa y la neuromielitis óptica. El dolor nociceptivo por el contrario, se gatilla por estímulos fisiológicos, como inflamación, calor o presión en los nociceptores correspondientes, generando una respuesta que suele ser de duración limitada y que no se asocia normalmente a una lesión del sistema nervioso. En cambio, cuando se trata de una lesión estructural de un nervio deriva a dolor crónico con mayor probabilidad que el dolor producido por daño a tejidos somáticos, se caracteriza por mala respuesta a los analgésicos convencionales y suele ser más refractario en el manejo (Tabla 1).
Tabla 1. Características principales del dolor nociceptivo y dolor neuropático.
El dolor, un mecanismo protector en sí mismo, se desencadena por la activación de los nociceptores mediante estímulos mecánicos, térmicos o químicos que transmiten información a las neuronas nociceptivas del asta dorsal de la médula espinal y a través del tálamo a las regiones corticales y por la disminución del umbral de respuesta de las fibras nerviosas sensitivas A delta y C específicas (nociceptores). Estas vías espinales pueden transmitir estímulos inhibidores descendentes o efectos facilitadores desde el cerebro. (Figura 1).
Figura 1. Esquema de mecanismo de trasmisión dolorosa.
La lesión o inflamación del tejido periférico provoca cambios adaptativos reversibles en el sistema nervioso, provocando dolor a través de una sensibilización que actúa como mecanismo protector y asegura la adecuada cicatrización del tejido.
Por el contrario, en el dolor neuropático, la sensibilización alterada persiste y se refleja clínicamente en dolor espontáneo, umbrales de estimulación bajos y estímulos no nocivos que pueden producir o incluso intensificar el dolor. Esto puede provocar cambios desadaptativos y, en última instancia, irreversibles en las neuronas sensoriales. Una vez establecido, el dolor neuropático se convierte en un trastorno del sistema nervioso autónomo (2,3,5). Los cambios fisiológicos que se ha descrito que ocurren en la periferia incluyen la sensibilización de los nociceptores, la generación de impulsos ectópicos espontáneos en las neuronas del axón y el ganglio dorsal, la presencia de fases e interacciones anormales entre fibras. A nivel central, hay sensibilización de las neuronas del asta dorsal y mecanismos inhibidores descendentes alterados.
Los trastornos de dolor neuropático periférico se pueden subdividir en aquellos que tienen una distribución generalizada (generalmente simétrica) y aquellos que tienen una distribución focal. (FIG. 2).
El dolor neuropático periférico: Se caracteriza porque la consecuencia del daño de los nervios se encuentra fuera del cerebro y la medula espinal. Entre las enfermedades con mayor importancia clínica incluyen las asociadas con diabetes mellitus, prediabetes y otras disfunciones metabólicas, enfermedades infecciosas (principalmente infección por VIH 28 y lepra 29), quimioterapia, inmunología (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré) y trastornos inflamatorios, neuropatías y canalopatías hereditarias.
El dolor neuropático central: Se caracteriza por una lesión primaria o disfunción del sistema nervioso central que genera una patología incapacitante, difícil de reconocer y tratar.
Varios ejemplos de cuadros clínicos de dolor neuropático central y periférico muestro en la Tabla 2.
Tabla 2. Cuadros clínicos de dolor neuropático periférico y dolor neuropático central.
Los principales síntomas dependen de los fenómenos fisiopatológicos antes mencionados relacionados con factores personales y ambientales que contribuyen al fenotipo del dolor. Ocurren como síntomas tanto negativos como positivos. Los síntomas negativos indican alteraciones sensoriales y los síntomas positivos indican respuestas neurosensoriales anormales. Debido a su naturaleza multifacética, el dolor también se asocia con síntomas como depresión, somatización e insomnio y, por lo tanto, a menudo se asocia con alteraciones del sueño y cambios psicológicos, que pueden provocar síntomas de depresión y ansiedad graves.
Los síntomas negativos son los primeros signos de daño al sistema somatosensorial. Se manifiestan como pérdida de susceptibilidad y pueden evaluarse en síntomas clínicos o mediante pruebas cuantitativas. Dependiendo de la lesión, puede haber alteraciones en la transmisión, conducción, transmisión o conducción sensorial en el área del nervio dañado. Puede haber deficiencia, hipoalgesia, hipoestesia o hipoalgesia térmica.
Los síntomas positivos son debido a fenómenos neuroplásticos ocurridos al dañarse el nervio. Se clasifican en dos tipos; los espontáneos y los evocados que vamos a ver con detalle en la Tabla 3.
Tabla 3. Características del dolor neuropático (síntomas positivos).
El diagnóstico del dolor neuropático involucra 3 aspectos: La historia del paciente, el examen físico del paciente y el seguimiento de pruebas de confirmación.
En la historia del paciente deberemos fijarnos en antecedentes clínicos, comorbilidades, perfil psicológico. Además, debemos hacer especial hincapié en la descripción del tipo de dolor que siente y en los síntomas subjetivos de nuestro paciente.
En el examen físico deberemos considerar los signos positivos y negativos. Realizaremos una evaluación de signos objetivos de disfunción del nervio, evaluados con el examen clínico o con pruebas de la función nerviosa.
Uno de estos aspectos relevantes es la valoración de los signos sensoriales, en los que el paciente describe la sensación tras aplicar un estímulo preciso y reproducible (tacto, punción, presión, frío, calor, vibración), y sus respuestas se clasifican en normales, disminuidas o aumentada, según la evaluación de una pérdida (signos sensoriales negativos) o una ganancia (signos sensoriales positivos) de la función sensorio-somática.
Además, debemos realizar un examen neurológico completo que incluya pruebas para evaluar la función motora y cerciorarnos de que no hay alteraciones del trofismo muscular, cambios en el tono, presencia de alguna paresia o movimientos involuntarios. Por otro lado, debemos realizar un examen sensitivo donde evaluaremos el tacto del paciente junto a la sensación térmica y dolor.
En la práctica habitual, una historia con sospecha de dolor neuropático y pruebas con signos confirmatorios de alteración somática sensitiva (compatibles con las características del dolor neuropático) constituyen un caso probable de dolor neuropático. El nivel "probable" suele ser suficiente para iniciar el tratamiento de acuerdo con las pautas del dolor neuropático (12).
El examen clínico cuidadoso es esencial en la evaluación de un dolor neuropático y entre las características que se dan incluyen:
Además del examen clínico existen otros métodos clínicos para valorar el DN. Varios ejemplos son la DN4 (Douleur Neuropathique en 4 questions). Desarrollado en Francia, el cuestionario incluye 7 preguntas y 3 ítems de examen físico. Ayuda a distinguir entre dolor neuropático y nociceptivo. Se trata de un cuestionario fácil de responder tanto para pacientes como para médicos. Tiene una sensibilidad del 83% y 90% de especificidad (Anexo 1). Por otro lado, tenemos la Escala de Leeds de evaluación de síntomas y signos Neuropáticos. Es un cuestionario de cinco síntomas y dos ítems de examen clínico. Tiene una sensibilidad de 82% y especificidad entre 80 y 94% (Anexo 2).
También se han testado métodos electrofisiológicos como los potenciales evocados somatosensoriales que permiten determinar la presencia de trastornos en las vías aferentes propioceptivas y su supuesta localización. Además, se pueden realizar pruebas sensoriales cuantitativas (QST Quantitative Sensory Testing) y pruebas motorimétricas de transpiración (QSART Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test), que detectan cambios en el sistema nervioso autónomo.
El dolor neuropático es una condición dolorosa causada por lesiones o enfermedades del sistema nervioso central o periférico. En los últimos años, se ha incrementado considerablemente la información científica sobre el tratamiento farmacológico del dolor neuropático, lo que ha permitido ofrecer a los médicos una amplia gama de opciones terapéuticas.
A continuación, se presentan algunos de los tratamientos más utilizados en la actualidad para tratar el dolor neuropático, basados en artículos científicos publicados en los últimos 5 años:
Primero hablaremos de los fármacos que tienen una acción moduladora dentro del sistema nervioso central, como los antidepresivos, los opioides y por último sobre los que trata este estudio; los cannabinoides.
Por otro lado, tenemos los fármacos que actúan sobre los receptores cutáneos como la lidocaína y la capsaicina.
Existen también estudios realizados con fármacos como la carbamacepina o la oxcarbamacepina y ácido valproico con acción sobre fibras nerviosas periféricas pero los resultados no son muy concluyentes en cuanto a su uso para tratar el dolor neuropático.
Lo mismo ocurre con los fármacos con acción sobre la modulación medular como la gabapentina o la pregabalina, aunque presentan la ventaja de que tienen escasas interacciones farmacocinéticas.
Es importante tener en cuenta que el tratamiento del dolor neuropático debe ser individualizado y adaptado a las necesidades de cada paciente. Además, es fundamental realizar un seguimiento regular y evaluar la respuesta al tratamiento para ajustarlo si es necesario (14,15).
El cannabis, también conocido como cáñamo o marihuana procede de una planta herbácea llamada Cannabis sativa de la familia de la Cannabaceae y sus variedades (C. sativa var. sativa, C. sativa var. indica y C. sativa var. ruderalis); como para referirse a las distintas preparaciones de las mismas.
Dentro de este amplio concepto, se utiliza el término “marihuana medicinal”, para hacer referencia al uso de toda la planta de marihuana, sin procesar, o de sus extractos básicos, en el tratamiento de síntomas de algunas enfermedades.
En esta línea y en los últimos años, numerosas informaciones han apoyado y apostado por el potencial terapéutico de los derivados purificados del cannabis, así como de la propia planta completa. (20) En particular, por componentes presentes en el mismo, tales como Δ9 - tetrahidrocannabinol (o THC) y cannabidiol (o CBD), principios activos más abundantes en las plantas de cannabis, que explicaremos más adelante, y cuyo beneficioso papel en diversas patologías se está demostrando científicamente.
Aunque el origen de esta planta se remonta a las cordilleras del Himalaya en Asia central. Por lo que se conoce, esta planta se comenzó a cultivar en el Neolítico (7.000 a.C. – 3.000 a.C), expandiéndose desde el este, la zona que corresponde con China, hacia el Oeste y hasta llegar a distribuirse por toda Europa. Y hoy en día es cultivada a nivel mundial. En algunos países se permite un cultivo limitado, por ejemplo, República de Sudáfrica, Libia y algunos estados de Estados Unidos, para uso medicinal o incluso recreativo; mientras que en otros de clima templado (Europa del Este) se admite la plantación de grandes cantidades de cáñamo de variedades con muy bajo contenido de cannabinoides activos, para aprovechar las fibras del tallo y las semillas. (21)
La composición química del cannabis es muy compleja especialmente si se tiene en cuenta la existencia de un gran número de ecotipos diferentes, entre los cuales puede existir una gran variabilidad en cuanto a la presencia y concentración de cannabinoides, que puede afectar lógicamente a su actividad farmacológica y efectos secundarios.
Vamos a comenzar hablando de las diferentes categorías de cannabinoides, existen dos categorías, los cannabinoides endógenos que son los compuestos producidos naturalmente por el cuerpo humano que incluyen compuestos como la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), estos compuestos se unen a los receptores CB1 y CB2. La anandamida forma parte de nuestro sistema endocannabinoide que está íntimamente relacionado con procesos autorregulatorios de nuestro cuerpo como el control de temperatura, el pH o nuestro nivel de glucosa en sangre, además interviene de forma vital en numerosos procesos de nuestro organismo como la coordinación motora, neuroprotección, control del dolor o el apetito entre otros.
Y por otro lado están los cannabinoides exógenos que son el THC y el CBD que se encuentran en la planta del cannabis y tienen un papel muy importante porque son capaces de interactuar con el cuerpo humano en los receptores CB1 y CB2 y así proporcionar efectos terapéuticos como vamos a ver a continuación.
El principal principio activo exógeno aislado en el 1964 fue el Δ9 – tetrahidrocannabinol o THC, que fue el primer cannabinoide descubierto y estudiado por Rafael Mechoulam y, además es uno de los principales componentes psicoactivos del cannabis y ha sido utilizado con fines medicinales en ciertas formulaciones. De modo general, el THC logra aumentar el apetito y reducir las náuseas, así como, consigue reducir el dolor, la inflamación (hinchazón y enrojecimiento) y los problemas de control muscular. Es el principal cannabinoide involucrado en producir euforia (“high”, subidón), sensación placentera y de bienestar, resultado de los efectos inhibidores neuronales y de la activación del sistema de recompensa, por este fenómeno este principio activo se convierte en droga de abuso, pero esto no anula sus propiedades terapéuticas. Se ha demostrado que el THC es útil en el tratamiento de las náuseas y el vómito asociados con la quimioterapia (22), también se ha investigado su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, donde se ha demostrado que puede mejorar los problemas de control muscular (23).
Su descubrimiento daría lugar con posterioridad a la descripción de sus dianas farmacológicas, los receptores cannabinoides, y de sus ligandos endógenos, los endocannabinoides. Asimismo, han sido modelo estructural para la síntesis de compuestos químicos con actividad sobre el SNC, denominados cannabinoides sintéticos.
El cannabidiol o CBD es el segundo componente mayoritario en la planta, con menor afinidad por los receptores cannabinoides que el THC, por lo que, en su presencia, contrarresta efectos adversos del THC (afección del sistema nervioso central, la función motora, la memoria o la temperatura del cuerpo). Promueve actividad antiinflamatoria, relajante muscular, ansiolítica, neuroprotectora, antiepiléptica y antipsicótica (6), estas últimas (con implicación en sistema nervioso) por mecanismos farmacológicos no bien conocidos y en estudio, implicando dianas
diferentes a los receptores cannabinoides, como la proteína GPR3 y GPR6 (24). Se ha demostrado que el CBD es útil en el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox-Gastaut y la esclerosis tuberosa (25). Además, se ha investigado su uso en el tratamiento del dolor, la ansiedad y otros trastornos psiquiátrico (como vamos a ver en los diferentes estudios de esta revisión sistemática). Aunque se han realizado avances significativos en la investigación del CBD y sus posibles usos terapéuticos, se necesita más investigación para comprender completamente sus efectos y beneficios para la salud.
Otros cannabinoides también presentes en la planta y de menor consideración, pero con posibles efectos en el organismo y aplicaciones terapéuticas son: Cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC)(5), cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabivarin (THCV)(2), Δ8 – tetrahidrocannabinol (Δ8 – THC), cannabiciclol (CBL), monometiléter del cannabigerol (CBGM), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol (CBND - análogo aromático de CBD - ), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano.
En general, las propiedades farmacológicas de estos compuestos se basan en la interacción con el sistema endocannabinoide; y dentro del mismo, o bien con los receptores endocannabinoides o bien con las enzimas responsables de la síntesis y degradación de los endocannabinoides (7). Ambos mecanismos de acción han sido estudiados y son bien conocidos, planteándose por ello, como dianas de acción de fármacos. Especialmente cabe destacar la interacción con las enzimas, las enzimas son proteínas que catalizan reacciones químicas en el cuerpo y pueden afectar a la actividad de los cannabinoides, estas son hoy centro de estudio, buscando aumentar los niveles endógenos de cannabinoides, pues la eficacia de éstos es mayor que la de compuestos exógenos que actúan en sus mismas dianas.
Continuaremos hablando de las enzimas, las enzimas juegan a su vez un papel principal en el metabolismo de las sustancias cannabinoides junto a los receptores que posteriormente mencionaremos. Existen muchos tipos de enzimas, pero vamos a hablar de las principales.
La más importante es la Fatty acid amide hydrolase (FAAH), esta enzima es responsable de la degradación de la endocannabinoide anandamida.
Otra a destacar es la Monoacylglycerol lipase (MAGL), esta enzima es responsable de la degradación del endocannabinoide 2-araquidonilglicerol (2-AG).
Por otro lado, tenemos a la CYP450, esta familia de enzimas hepáticas es responsable del metabolismo de los cannabinoides exógenos, como el tetrahidrocannabinol, que como ya sabemos es el principal compuesto psicoactivo de la marihuana.
Y por último me gustaría destacar el papel de la Acetilcolinesterasa (AChE), esta enzima es responsable de la degradación del endocannabinoide N-arachidonoil- etanolamina, también conocido como anandamida.
En resumen, las enzimas juegan un papel importante en la interacción del sistema cannabinoide y pueden afectar la actividad de los cannabinoides endógenos y exógenos.
La transducción de señales mediadas por los cannabinoides, y, en consecuencia, los efectos desencadenados por éstos, se llevan a cabo a través de dos receptores: CB1 y CB2 ubicados en la capa exterior de nuestras células y de la familia de los receptores acoplados a proteínas G.
Hablemos en primer lugar del receptor CB1, los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso central. Se ha demostrado que los cannabinoides, como el THC, se unen a estos receptores y activan una serie de respuestas biológicas. Esto puede resultar en efectos psicoactivos, como la alteración del estado de ánimo y la percepción sensorial. Además, la activación de los receptores CB1 puede tener efectos analgésicos y antiinflamatorios (26)
Por otro lado, el receptor CB2 se encuentra en el sistema inmunológico y en los tejidos periféricos. Se ha demostrado que los cannabinoides, como el CBD, se unen a estos receptores y pueden modular la respuesta inmunológica y reducir la inflamación. A nivel fisiológico, estos receptores de cannabinoides se activan por medio de mediadores endógenos, siendo mayoritariamente, anandamida y 2- araquidonilglicerol. Su función es modular la actividad celular principalmente en neuronas y células del sistema inmune a través de su acción de neurotransmisión inhibitoria en el sistema nervioso en general. Tienen un papel central en el funcionamiento del sistema nervioso e inmunitario, de modo que, al interferir exógenamente en él, tienen lugar profundas manifestaciones y consecuencias mentales e inmunológicas, como efectos analgésicos y neuroprotectores entre otros (27).
Además de los receptores clásicos de cannabinoides, cada vez es más evidente la existencia de otros receptores que se han sugerido como mediadores de otros efectos de los fitocannabinoides. Estos receptores que se han descubierto recientemente, son, entre otros, antiguos receptores huérfanos acoplados a proteínas G: Los receptores GPCR18, GPCR55, GPCR119, también involucrados en respuestas inmunomoduladoras y analgésicas (26,27).
En cuanto a sus posibles aplicaciones, es necesario mencionar que el cannabis, ha sido utilizado ampliamente a lo largo de la historia con propósitos tanto médicos como, recreativos (21).
La droga fue mencionada en antiguos tratados hindúes y chinos de medicina (una de las primeras evidencias de sus propiedades psicoactivas, fue encontrada en Sheng-nung pen-ts’ao chng la farmacopea más antigua del mundo, que describe las prácticas médicas realizadas en China, en tiempos del emperador Shen-Nung, en el 2700 a.C. (28), y su uso se extendió a través de Persia, a los árabes. La droga llamó la atención de los europeos en la época de la expedición napoleónica a Egipto (5). Se fue introduciendo en Europa y Estados Unidos poco a poco para su estudio, extendiéndose su utilización como hipnótico, anticonvulsivante, analgésico, ansiolítico y antitusígeno (29). Sin embargo, la generalización de su empleo como droga de abuso desde el inicio del siglo XX, ha dado lugar a la imposición de leyes restrictivas, que limitan el interés científico sobre sus potenciales efectos terapéuticos. Por ello, en 1942, el cannabis fue eliminado de la Farmacopea Estadounidense, a causa de la insistente advertencia por parte de la FDA (U.S. Food and Drug Administration), sobre sus posibles efectos adversos. Más adelante, en 1951 se incluyó dentro del grupo de drogas narcóticas para, por último, en 1970, clasificarse como “Schedule I drug” lo que significa sustancia de clase I: Susceptible de ser de abuso, sin aplicación terapéutica ni seguridad definida bajo uso médico) (12).
Pero desde hace unas décadas, la situación ha comenzado a cambiar debido al creciente convencimiento de sus probables efectos terapéuticos en determinadas enfermedades y grupos especiales de la población. Es por esto que, en los últimos 20 años, muchos países han promulgado nuevas políticas en torno al cannabis, incluyendo la despenalización de la posesión, así como legalización con fines médicos o incluso, hasta recreativos. En este contexto de interés creciente, acerca del balance riesgo/beneficio del cannabis, muchos países han considerado el cannabis como posible tratamiento para combatir y/o frenar determinados mecanismos patológicos de enfermedades, como atenuante para efectos colaterales a otras medicaciones y/o como coadyuvante para mejorar la eficacia y seguridad de otros fármacos ya empleados en ciertas dolencias (21).
En relación a esto y digno de mención, es el hecho de que dos cannabinoides: Dronabinol y nabilona, están admitidos por la FDA para alivio de náuseas y estimulación del apetito (30). En continuidad a ello, un creciente número de estados en Estados Unidos, están considerando la legalización del cannabis para uso medicinal a nivel estatal (mientras sigue siendo prohibido a nivel federal), incluso permitiendo ya el acceso al mismo. Pero incluso, alarmantemente más allá del uso medicinal correspondiente, ya en ocho estados (Alaska, California, Colorado, Hawaii, Maine, Montana, Nevada, Oregon, Rhode Island, Vermont, Washington) y en el Distrito de
Columbia (desde el 29 de septiembre de 2017), se permite el cultivo de la planta de cannabis para uso recreativo (21,30). En Estados Unidos es la droga de abuso más frecuentemente consumida, y desde 2007, ha experimentado una extensión notable y mayor consumo entre la gente joven (14). En Canadá debe solicitarse certificado de exención para consumir cannabis por motivos médicos, pues de otra forma sería ilegal. También en Europa, la posesión de pequeñas cantidades de cannabis para uso recreativo o medicinal está permitido o tolerado, como por ejemplo en los Países Bajos, España, Bélgica y algunas regiones de Suiza.
Antes de comenzar a hablar sobre la normalización en las políticas de drogas, es importante definir los términos que se van a utilizar, ya que pueden tener diferentes significados según la concepción o los intereses de cada persona. Es fundamental conocer el vocabulario que se suele encontrar en las políticas de drogas para poder entender el tema en profundidad.
Entendamos primero la palabra penalización, esta palabra hace referencia a la imposición de una sanción o castigo por parte de una autoridad competente, como resultado de haber cometido una infracción o delito. La penalización se rige por las leyes y regulaciones establecidas en cada país y puede variar según el tipo de delito o infracción cometida.
Es importante también explicar su contraria, la despenalización significa la eliminación de un tipo delictivo por medio de una ley que deroga la tipificación hasta entonces vigente. En otras palabras, se trata de dejar de penalizar una conducta que, hasta entonces, se encontraba tipificada como falta o delito por las leyes penales.7
Otra palabra que debemos de contextualizar es la de legalización se refiere a la eliminación de las restricciones legales y la regulación gubernamental sobre una actividad o sustancia que antes estaba prohibida o restringida. En general, la legalización implica que la actividad o sustancia se vuelve legal y regulada por el gobierno.
Y por último tenemos la normalización que consiste en someter a las sustancias que hoy son ilegales a las mismas revisiones y restricciones que, por ejemplo, los demás medicamentos o sustancias similares. Aun así, la normalización abarca muchas más cuestiones que el punto de vista legal, como son los ámbitos correspondientes a la medicina, la prevención, la sociedad, etc. (31)
La política actual en relación a los estupefacientes se fundamenta en los Convenios Internacionales sobre estupefacientes y sustancias psicotrópicas. Sin embargo, al analizar estos convenios, se puede observar un discurso que criminaliza en general la mayoría de los comportamientos relacionados con estas sustancias, sin una definición objetiva.
En la Convención Única de 1961, se menciona en un preámbulo la preocupación por la salud física y moral de todos los seres humanos, pero no se hace mención a sustancias como el tabaco o el alcohol, que tienen un impacto directo en la salud pública. Esto sugiere una doble moral en la que ciertas sustancias son aceptadas mientras que otras son estigmatizadas como sucede con el cannabis. Esto conlleva que el hecho de que algunos estupefacientes que podrían tener beneficios para la salud pública sean juzgados de manera diferente a otras drogas como el alcohol o el tabaco, que solo se utilizan para el ocio y tienen consecuencias perjudiciales para la salud, lo cual genera controversia. Esto plantea la pregunta sobre la existencia de una moral universal y la necesidad de considerar diferentes opciones respetables en relación al uso de estupefacientes.
Centrándonos en el caso específico del cannabis, si lo analizamos desde un punto de vista científico, resulta difícil encontrar una justificación para su inclusión en las Listas I y IV de este convenio. Pero sabemos que una de las razones clave del por qué se encuentra esta sustancia en estas listas es la asociación que se ha hecho desde hace décadas al consumo del cannabis y el riesgo que conlleva para la salud. A raíz de estos mitos y rumores que se han difundido desde el 1930 son factores importantes para comprender por qué se considera a esta droga como algo totalmente perjudicial y en cambio otras como el tabaco y el alcohol no son juzgadas (32).
Si profundizamos en las políticas prohibicionistas de estas drogas hay que separar entre efectos primarios y secundarios. Los efectos primarios son consecuencia directa del consumo de la sustancia y repercute en la propia persona, un ejemplo sería el de una persona que consume dos cigarrillos de cannabis al día, es previsible que, si continúa fumando la misma cantidad durante años, esta persona sufra un deterioro de su sistema respiratorio. Y, por el contrario, los efectos secundarios son consecuencia directa de las políticas prohibiditas y cabe destacar los siguientes ejemplos: La falta de condiciones higiénicas a la hora del consumo, el blanqueo del dinero procedente de la venta ilegal, la corrupción, la disminución de derechos y libertades de las personas que lo consumen y un largo etc. (33)
Personas de diferentes ideologías han criticado desde hace bastante tiempo a las políticas prohibicionistas en materia de algunas drogas, en su mayor parte las reprobaciones se basan en el fracaso de esa política en virtud de los objetivos declarados. Dos ejemplos de esto serian el caso de si al legalizar ciertos tipos de estupefacientes se pudiera aumentar la oferta y la demanda de estas sustancias en cuestión, y algo también a tener en cuenta son las consecuencias que acarrean para las personas que consumen habitualmente cannabis y para la sociedad en general los efectos producidos a consecuencia del consumo de esta droga.
En debate está servido, ya que si algo caracteriza a nuestra sociedad es por la diferencia de opiniones a la hora de regular ciertas drogas, incluso drogas convencionales como pueden ser el café, el té, el alcohol, el tabaco o ciertos fármacos.
Lo que se acaba entendiendo es que, dentro de una misma sociedad, estas políticas prohibicionistas conviven con otras diferentes en relación con otras sustancias con una capacidad para crear dependencia o perjuicios sanitarios similares o peores que el cannabis.
En el Estado Español, la legislación vigente hace referencia a la Decisión Marco 2004/757/JAI del Consejo de la Unión Europea, que se ha convertido en uno de los criterios más importantes para regular este tipo de sustancias dentro de la Unión Europea
En España, la legislación sobre el cannabis presenta ciertas particularidades. A continuación, se resumen los aspectos clave:
Es importante tener en cuenta que la legislación sobre el cannabis en España puede variar dependiendo de la comunidad autónoma, lo que puede generar disparidades en su aplicación. Además, la ley española fue diseñada pensando en el cultivo de cáñamo industrial y no en cultivos para consumo personal, lo que genera lagunas en su regulación. (34,35)
El dolor neuropático es una forma de dolor crónico que puede ser difícil de tratar con medicamentos convencionales. Los pacientes a menudo no experimentan un alivio completo del dolor y pueden sufrir efectos secundarios no deseados de los medicamentos.
El cannabis contiene varios compuestos llamados cannabinoides, como el THC y el CBD, que han demostrado en estudios preclínicos y clínicos que tienen efectos analgésicos y antiinflamatorios. Estos efectos ayudan a tratar el dolor neuropático, que es difícil de tratar con medicamentos convencionales.
Los pacientes que sufren de dolor neuropático a menudo necesitan tomar medicamentos opioides durante largos períodos de tiempo, lo que aumenta el riesgo de dependencia y sobredosis. El uso de derivados del cannabis puede reducir la necesidad de medicamentos opioides y reducir el riesgo de adicción y sobredosis. El cannabis también puede tener efectos beneficiosos sobre otros síntomas asociados con el dolor neuropático, como la ansiedad, la depresión y el insomnio. Estos síntomas son extremadamente angustiantes para los pacientes y pueden afectar negativamente la calidad de vida. Si los derivados del cannabis ayudan a mejorar estos síntomas, pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida del paciente.
El cannabis se ha utilizado con fines medicinales durante siglos, pero aún se desconocen sus efectos terapéuticos en diversas dolencias. La investigación adicional sobre el uso de derivados del cannabis en pacientes con dolor neuropático puede conducir a una mejor comprensión de cómo y por qué funciona el cannabis en el tratamiento del dolor neuropático.
En conclusión, es importante investigar el uso de derivados del cannabis en pacientes con dolor neuropático, ya que puede representar una opción de tratamiento alternativa segura y eficaz para los tipos de dolor crónico actualmente difíciles de manejar. Además, el cannabis puede reducir la necesidad de medicamentos opioides y tener efectos beneficiosos sobre otros síntomas asociados con el dolor neuropático. La investigación adicional podría conducir a una mejor comprensión de cómo y por qué funciona el cannabis en el tratamiento del dolor neuropático.
El abordaje de este trabajo de investigación se ha efectuado en una etapa. Se procedió a realizar una revisión sistemática no estadística de la literatura donde se recopilaron artículos que abordan el tratamiento de pacientes con dolor neuropático con diferentes terapias que incluyesen componentes de cannabis sativa.
Esta revisión sistemática se llevó a cabo usando las directrices PRISMA (por sus siglas en inglés Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta- Analyses) (1) con el fin de mejorar la calidad del informe de la revisión. También se utilizó el modelo de preguntas PICO para la definición de los criterios de inclusión: P (población): “Pacientes con dolor neuropático”, I (intervención): “Tratamiento con cannabinoides”, C (comparación): “Uso de cannabinoides con placebo”, O (outcomes): “Parámetros relacionados con la influencia del uso de componentes derivados de cannabis sativa en el tratamiento de pacientes que presentan dolor neuropático” (2).
Se acudió al motor de búsqueda PubMed, de modo que se creó un “Search Query” que ha permitido ejecutar la búsqueda primordial de esta investigación. Mediante la herramienta Mesh y las posibilidades que ofrece esta plataforma (como “do not include mesh terms found below in the hierarchy” o “restrict to Mesh major topic” entre muchas) se han encontrado una gran variedad de artículos con un impacto aceptable que se han incluido en esta revisión. También se realizó una búsqueda estructurada en las siguientes bases de datos: Dialnet, Scielo, Scopus y Cuiden, ya que como Pubmed son fuentes de información de gran calidad en ciencias de la salud, pudiendo garantizar de esta forma un buen soporte bibliográfico para esta revisión.
Se utilizó un lenguaje controlado por medio de tesauros, tanto en castellano como en inglés. Para ello se utilizaron Descriptores en Ciencias de La Salud (DeCS) y Medical Subjets Headings (MeSH) con diferentes combinaciones: Neurophatic Pain (Dolor neuropático), Chronic Pain (Dolor crónico), Pain (Dolor), Neuralgia (Neuralgia), Cannabis (Cannabis), Cannabidiol (Cannabidiol) Dronabinol (Dronabinol). Además, se emplearon operadores booleanos como “AND”, con el objetivo de unir los tesauros en la búsqueda bibliográfica y obtener resultados más precisos, “OR”, para incluir unos tesauros u otros y “NOT” para excluir términos. Además de un muestreo en bola de nieve mediante la revisión de las citas y referencias de los artículos recuperados en primera instancia.
Para llegar a la selección final se determinaron los criterios de inclusión y exclusión representados en la Tabla 2.
Tabla 4. Criterios de inclusión y exclusión.
La literatura científica fue examinada con el fin de determinar los efectos que produce la administración de derivados de la planta cannabis sativa en pacientes que sufren de dolor neuropático, en concreto evaluar cómo afecta a nivel analgésico en la intensidad del dolor que sufren los pacientes, también en observar si se dan cambios psicológicos o en las constantes de los pacientes durante y después del tratamiento y mostrar los posibles efectos adversos a corto plazo que puede provocar el uso de este tipo de terapia.
Tras completar la búsqueda en las diferentes bases de datos se obtuvieron un total 2413 artículos, de los cuales fueron seleccionados 6 (Tabla 3).
Tabla 5. Bases de datos y palabras clave empleadas en cada una de ellas.
Tras ajustar los criterios de inclusión y exclusión los resultados se redujeron hasta los artículos, los cuales se fueron descartando después de eliminar duplicados, y tras la lectura de títulos y resúmenes (Tabla 4).
Tabla 6. Artículos seleccionados en las diferentes bases de datos.
De los 768 artículos seleccionados, se procedió a la eliminación de los estudios duplicados (n = 621), entonces se escogieron 147 artículos para su posterior revisión por título y resumen. Tras leer el título se desecharon 105 artículos por no relacionar directamente la administración de componentes derivados del cannabis con los efectos provocados en personas que padecen dolor neuropático. Tras leer los resúmenes se descartaron 27 artículos por no cumplir con el objetivo general de trabajo. De las publicaciones evaluadas a texto completo (n = 15), se descartó una por no realizarse en sujetos acordes al estudio, y 5 por no medir las variables incluidas en el estudio (valorar eficacia analgésica del tratamiento, los cambios a nivel psicológico, las constantes o los efectos secundarios a corto plazo). El total de artículos incluidos en esta revisión sistemática es de 6 (Figura 1).
Figura 1. Diagrama de flujo de la revisión sistemática.
El total de pacientes incluidos en todos los estudios fue de 137 pacientes, 98 hombres y 39 mujeres, hay que destacar que en uno de los estudios las mujeres fueron excluidas debido a la evidencia de que las fluctuaciones hormonales relacionadas con la menstruación pueden alterar la sensibilidad al dolor. Respecto a la edad de los participantes es muy variable, la edad mínima fue los 18 años y la máxima los 79 años, aunque la mayor parte de los participantes rondaban en torno a las 37 ± 10 años. Entre los participantes en el estudio 17 de ellos eran pacientes sanos sin patologías previas ni síntomas de DN y, por el contrario 120 de los pacientes elegidos presentaban síntomas de DN, entre estos 7 de ellos sufrían síndrome de dolor regional y 32 sufrían un dolor neuropático asociado al VIH.
La duración aproximada del estudio en los diferentes casos clínicos ronda las 4,5 ± 1 semanas, exceptuando el estudio de Eibach L. con una duración más extensa de unas 13 semanas debido a que en su estudio diferencia una fase de selección que dura una semana, una primera fase de tratamiento de 4 semanas, una fase de lavado, una nueva fase de selección de una semana y una segunda fase de tratamiento de 4
semanas siendo el estudio más largo de los analizados. Algo a destacar de todos los estudios es la fase de lavado que ya he nombrado en el anterior estudio, esta fase es importante ya que con ella los estudios se aseguran que no exista un arrastre de fármacos desde la primera fase a la segunda, además de evitar efectos placebo en los participantes. La acumulación de la fase de lavado se basó en datos que demostraban que el cannabis tenía una vida media de 5 días después de su administración a largo plazo. Todos los artículos analizados realizaron una fase de lavado, bien hay que destacar que existen diferencias en cuanto a la duración de esta. Estudios como el de Almog S. y Arout CA. realizan una fase de lavado de 2 días y 5 días, en cambio en los trabajos realizados por Eibach L., Wallace MS. Y Weizman L. se decantan por periodos más largos, de 3 semanas, 2 semanas y una semana. El único autor que no da información sobre la fase de lavado que se realiza en su ensayo es Xu DH.
Es importante destacar que a los sujetos seleccionados se les pidió un informe completo del tratamiento médico que llevaban en la actualidad, una evaluación médica, y el historial de abuso de sustancias pasado36,37,39,40, exceptuando los estudios realizados por Weizman L. y Xu DH. A los 15 participantes del estudio realizado por Weizman L. no se específica que se les realizase ningún tipo de evaluación física ni prueba previos a la administración del tratamiento de derivados de cannabinoides. En el estudio de Xu DH. bien es cierto que no exige un informe del tratamiento actual ni de drogodependencia, pero este sí realiza un examen físico a sus participantes al igual que en el de Almog S.
Algunos artículos seleccionados creen importante evaluar el estado psicológico y realizan una evaluación psiquiátrica a sus participantes, este es el caso de los artículos publicados por Arout CA., Eibach L. y Wallace MS.
Respecto a las pruebas previas la mayoría de los autores 36,37,39,40 en sus ensayos realizan a los participantes un control analítico de sangre y orina. Almog S., además de esto les pide una determinación de los niveles de THC previos al tratamiento. Y autores como Arout CA. y Wallace MS. adjuntan un electrocardiograma a las pruebas previas, además de las citadas anteriormente.
La vía de administración del tratamiento es algo que hay que resaltar de cada artículo, ya que dependiendo de la vía utilizada por cada autor el fármaco tendrá mayor o menor biodisponibilidad. Dos de los artículos analizados se decantan por el uso del fármaco por vía inhalatoria 36,40, en concreto la inhalación de Almog S. podía contener 0,5 mg de THC, 1mg de THC o placebo, además los participantes de este estudio fueron informados de cómo usar el inhalador. En cambio, Wallace MS. administra más cantidad de fármaco, pudiendo contener la inhalación 4mg de THC, 16mg de THC, 28mg de THC o placebo y no recibieron información sobre cómo usar el dispositivo de inhalación. La segunda vía más usada es la vía oral, y estudios como el de Arout CA. y Eibach L. la usan para administrar los derivados del cannabis en la prueba de sus pacientes, en específico Arout CA. administra 200mg de CBD, 400mg de CBD, 800 mg de CBD o placebo en su tratamiento y no da información sobre cómo o a qué hora deben tomar el tratamiento. En cambio, el estudio realizado por Eibach L. admisnitra 400mg de CBDV, en este se les dieron instrucciones a los participantes de tomar la solución con CBDV a las 9:00 am. Por otro lado, Weizman L. en su estudio se decanta por administrar la dosis de aceite de THC por vía sublingual, la dosis es calculada según el peso de cada participante, siendo la dosis media 15,4± 2,2 mg de THC vía sublingual o placebo, y en su estudio no dan detalles sobre si se les da información acerca de cómo tomar el tratamiento. Xu DH. administra el fármaco vía tópica, y se les dio a los sujetos una crema con 250mg de CBD o como placebo una crema elaborada con aceite de emu.
Es interesante que solo en uno de los estudios analizados se les da información acerca de los efectos que podrían experimentar al inhalar derivados del cannabis, ya que es algo que hay que tener en cuenta a la hora de valorar los resultados 40. Además, en este estudio Wallace MS. decide también instruir a sus pacientes en técnicas de relajación por su ocurriría alguno de los efectos indeseados que se les había descrito a posteriori.
Para consultar de forma más gráfica los parámetros que explico con anterioridad he realizado la Tabla 1, donde se pueden ver de forma más sencilla y general.
Los artículos escogidos también midieron aspectos relacionados con los objetivos específicos de este trabajo, como son la eficacia analgésica de la administración de estos derivados del cannabis en pacientes con dolor neuropático, observar los cambios que se presentan en la función cognitiva durante y tras el tratamiento realizado, evaluar los cambios que producen en las funciones vitales de estos pacientes y analizar los efectos adversos que pueden presentarse debidos a la administración de derivados del cannabis como tratamiento en pacientes con dolor neuropático. Estos 4 parámetros que se evalúan los he usado para dividir las tablas de datos que se presentan a continuación.
Tabla 7. Parámetros del estudio
El dolor neuropático es una condición que se caracteriza por la percepción anormal de dolor en respuesta a estímulos no dolorosos. Todos los estudios incluidos en esta revisión sistemática han evaluado la efectividad de diferentes cannabinoides en el tratamiento del DN.
Los estudios mencionados utilizan diferentes métodos y escalas para evaluar el dolor en pacientes con dolor neuropático. Comencemos hablando de estas, en todos los estudios revisados se evalúa el dolor pretratamiento durante el tratamiento y tras este para evaluar la efectividad de la sustancia administrada 36,37,38,39,40. Es relevante que la mayoría de los estudios usan la escala EVA (Escala Visual Analógica) 36,37,38,41, el estudio de Almog S. decide complementar la valoración del dolor además de con esta, con la VAS (Escala Visual Analógica del Dolor). En otro de los estudios se decide complementar esta valoración objetiva junto a Inventario Breve de Dolor (BPI) (Anexo 1) y el DN4i (Anexo 2)39. Y por último Xu DH. utilizo la Escala de Dolor Neuropático (NPS) para evaluar el dolor en pacientes con DN.
El estudio de Almog S. incluyó 21 pacientes que sufrían DN o síndrome de dolor regional, en este se les administró THC inhalado en dosis de 0.5mg, 1mg o placebo en tres sesiones durante seis semanas. Los pacientes tratados con 1mg de THC experimentaron una disminución del 60% en la intensidad del dolor en comparación con el 21% de los que recibieron placebo.
En el estudio de Arout CA. incluyó a 17 pacientes sanos y evaluó la efectividad del CBD en diferentes dosis (200mg, 400mg, 800mg) en la percepción subjetiva de dolor. Los pacientes que recibieron 200mg de CBD experimentaron un aumento en el umbral CPT (Cold Pressor Test) del dolor en comparación con el placebo, mientras que la dosis de 800mg disminuyó la tolerancia al dolor y las calificaciones de dolor fueron más altas en comparación con el placebo.
En otro estudio se incluyeron 32 pacientes con DN asociado al VIH, se administró una dosis diaria de 400mg de CBDV o placebo durante 13 semanas. Solo 6 pacientes experimentaron una reducción del dolor del 30% con CBDV, mientras que 13 pacientes lo lograron con placebo 39.
En el estudio de Wallace MS. incluyó 16 pacientes con DN y evaluó la eficacia del THC inhalado en diferentes dosis (4mg, 16mg o 28mg). La administración de THC redujo significativamente el dolor espontáneo y evocado en los pacientes que recibieron la dosis en comparación con el placebo.
En el estudio realizado en 2018 se estudiaron las reacciones de 15 pacientes con DN, y se les administró una dosis media de 15,4 ± 2,2 mg de aceite de THC sublingual o placebo. Los pacientes tratados con THC experimentaron una reducción significativa del dolor subjetivo según la escala EVA.
Por último, en el estudio de Xu DH. Participaron 29 pacientes con DN y se evaluó la efectividad de una crema con 250mg de CBD y 250mg de THC. Los pacientes tratados con la crema experimentaron una disminución significativa en la percepción del dolor después de cuatro semanas de tratamiento según la NPS.
Tabla 8. Parámetros relacionados con la eficacia del tratamiento con derivados del cannabis y el efecto analgésico en los participantes.
Los cuatro estudios analizan el efecto de diferentes formas de administración de cannabinoides en pacientes con dolor neuropático (DN), aunque cada estudio utiliza una escala de evaluación diferente. En el estudio de Almog S. utilizo el Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). En cambio, en el estudio realizado por Eibach L. utilizo la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS) (Anexo 3), la Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC) (Anexo 4) y el Índice de Severidad del Insomnio (ISI) (Anexo 5). Wallace MS. decidió evaluar la depresión utilizando el Inventario de Depresión de Beck-I (Anexo 6), la escala SCID- IV (Anexo 7), la escala PASAT 25 y diferentes pruebas cognitivas. Y por último Weizman utilizaron el cuestionario de ansiedad STAI-S (Anexo 8).
En cuanto a los efectos psicológicos analizados, los cuatro estudios concluyen que no hubo diferencias significativas entre los pacientes que recibieron cannabinoides y los que recibieron placebo. Almog S. no encontró deterioro en el rendimiento cognitivo de los pacientes que recibieron THC en aerosol por vía inhalada, lo mismo ocurre con Wallace MS., además estos últimos tampoco encontraron cambios significativos en el rendimiento cognitivo de sus participantes expuestos a ninguna de las dosis inhaladas. A su vez, Eibach L. no encontró diferencias estadísticas en la calidad del sueño, la impresión subjetiva de cambio o la calidad de vida entre los pacientes que recibieron CBDV y los que recibieron placebo. Wallace et al. Tampoco obtuvo cambios significativos en el rendimiento cognitivo de los pacientes que recibieron THC en comparación con el placebo. Y, por último, Weizman L. en su estudio tampoco observó cambios significativos en los niveles de ansiedad de los pacientes que recibieron THC en comparación con el placebo. En general, estos resultados sugieren que la administración de cannabinoides no tiene efectos psicológicos significativos en pacientes con DN.
Tabla 9. Parámetros relacionados con la eficacia del tratamiento con derivados del cannabis y el efecto psicológico en los participantes.
Únicamente la mitad de los artículos revisados analizaron los cambios en los signos vitales a corto plazo que podía provocar el tratamiento con derivados del cannabis 1,5,6. Por lo tanto, se analizaron estos efectos en un total de 71 pacientes.
Algo importante a tener en cuenta a la hora de analizar los cambios en las constantes son las pruebas que se les realizo a cada uno de ellos. Almog S. y Xu DH. coinciden en sus estudios en que ambos autores realizan a sus participantes un examen físico en el que incluyen la toma de la Tensión Arterial (TA) y la Frecuencia Cardiaca (FC), además también piden una copia del tratamiento médico que llevan a diario los pacientes incluidos en sus ensayos. En cambio, Weidman L. solo realiza un examen cardiovascular y no aporta más información sobre las pruebas que realiza a sus pacientes.
Por otro lado, en el estudio de Almog S. además de realizar un examen físico y evaluar el tratamiento médico pide a sus participantes que se realicen una analítica de sangre y orina, aparte de esto también les obliga a realizarse una analítica en la que se evalúen los niveles plasmáticos de THC de los participantes, estas pruebas las realiza antes de comenzar el tratamiento.
Xu DH., a diferencia de los autores anteriores pide una prueba muy concreta y relevante en su estudio, y es que Xu DH. evalúa el llenado capilar de sus participantes en EEII.
Xu DH junto a Weidman L. coinciden en que tras el análisis de las constantes vitales antes y después del tratamiento con cannabioides no existen cambios significativos.
En cambio, en el estudio realizado por Almog S. la presión arterial diastólica disminuye con la dosis de 0,5 mg de THC y con la dosis de 1mg de THC. Además, ocurrió lo mismo con la FC de los participantes, se presentó una disminución de está tras la inhalación de 0,5 mg de THC. Y en cambio, con la dosis de 1mg de THC inhalado los participantes del estudio de Almog S. presentaron un ligero aumento de la FC 15 minutos después de la inhalación.
Tabla 10. Parámetros relacionados con la eficacia del tratamiento con derivados del cannabis y el efecto sobre los signos vitales de los participantes.
En los estudios realizados por Xu DH. y Weidman MS. no consideraron oportuno analizar los posibles efectos secundarios derivados de la administración de CBD o THC, por lo que no tenemos datos de estos dos estudios analizados.
En cambio, el resto de autores sí que tuvo en cuenta el análisis de estos datos 1,2,3,4. Por ello, en un total de 90 participantes se evaluaron los posibles efectos secundarios derivados de la administración de cannabinoides a corto plazo.
Algo relevante a destacar es que algunos estudios analizados dieron información a los participantes 36,39,40. En el caso de Eibach L. y Almog S. dan instrucciones básicas a los participantes de su estudio sobre el uso de los dispositivos que usaron para tomar la dosis de CBDV y THC. En cambio, en el estudio realizado por Wallace MS. se decidió dar información sobre los posibles efectos adversos que podían experimentar los participantes debido al uso de derivados del cannabis en el estudio, además este autor decidió dar instrucciones a los participantes sobre cómo actuar ante estos, y por ello les enseñó técnicas de relajación.
En todos los estudios los participantes presentan algún tipo de Efectos Adversos (EA) 36,37,38,39,40,41. Es importante destacar que a su vez en todos los estudios gran parte de los sujetos presentaron también EA en la sesión que se administró placebo. Por ejemplo, en el estudio realizado por Arout CA. el 30% de los participantes informaron de EA con la dosis administrada de CBD, a su vez un 30% manifestó lo mismo con el placebo. En cambio, en los estudios de Almog S., Eibach L. y Wallace MS. los EA tras la administración del placebo se dieron en un porcentaje aproximado de un 70%, en cambio los EA tras la administración de cada tratamiento con derivados de cannabis dio lugar a efectos secundarios en un 100% de los participantes.
Los EA que manifestaron los sujetos de los estudios fueron variados, el EA que más destaca frente a los demás es el letargo y la somnolencia 36,37,40. Bien es cierto que en los estudios realizados por Almog S. y Arout CA., un efecto no deseado que experimentan varios de sus participantes son los mareos. A su vez el fenómeno de boca seca también predomina en los EA de los estudios de Almog S. y Eibach L. Otros EA no tan importantes pero que se analizan en diferentes estudios son sensación de sobredosis 36, tos 36, debilidad36, inquietud 36, náuseas 36,37, diarrea 39 o euforia 40.
Tabla 11. Parámetros relacionados con la eficacia del tratamiento con derivados del cannabis y posibles efectos secundarios presentados a corto plazo.
La revisión de evidencias basadas en artículos respecto a evaluar la administración de derivados del cannabis en pacientes con dolor neuropático ha mostrado cambios a tener en cuenta en los pacientes examinados en la bibliografía revisada en parámetros tanto objetivos como subjetivos.
Es importante analizar el impacto de algunos parámetros analizados en los diferentes estudios. Respecto al sexo en total, se incluyeron 137 pacientes en todos los estudios, de los cuales 98 eran hombres y 39 eran mujeres. Sin embargo, en el estudio de Weizman L. las mujeres fueron excluidas debido a la evidencia de que las fluctuaciones hormonales relacionadas con la menstruación pueden alterar la sensibilidad al dolor. Esta exclusión de las mujeres en un estudio plantea una limitación en términos de generalización de los resultados a la población femenina.
Otro factor a tener en cuenta es la edad de los participantes, en la que se presentó una variabilidad significativa, con una edad mínima de 18 años y una edad máxima de 79 años. La mayoría de los participantes tenían alrededor de 37 ± 10 años. Es importante tener en cuenta esta variabilidad en la edad, ya que las respuestas al tratamiento pueden diferir según la edad de los pacientes.
La duración de las pruebas también puede influir en los resultados del estudio. Se observó el tiempo en el que se realizaron los estudios varió entre aproximadamente 4,5 ± 1 semanas y 13 semanas. El estudio en particular de Eibach L. tuvo una duración más extensa debido a fases de selección y tratamiento adicionales. La fase de lavado, presente en todos los estudios, fue una parte importante del diseño experimental para evitar el arrastre de fármacos y minimizar los efectos placebo en los participantes 1,2,3,4,5,6. Por ello hay que tener en cuenta que las diferencias en la duración de la fase de lavado entre los estudios pueden influir en los resultados, ya que puede haber una acumulación o eliminación variable de los efectos de los cannabinoides en el organismo de los participantes.
Otro elemento que debemos tener en cuenta a la hora de evaluar los resultados es si los pacientes incluidos presentaban patologías previas, además de otros síntomas aparte del dolor neuropático. Un ejemplo de ello es que en el estudio de Almog S. se identificó que algunos pacientes sufrían síndrome de dolor regional además de dolor neuropático asociado al Virus de Inmunodeficiencia Humana. Esta diversidad en los perfiles de los participantes puede afectar la interpretación de los resultados, ya que las diferentes causas subyacentes del dolor neuropático pueden influir en la respuesta al tratamiento.
En relación a los procedimientos de evaluación, la mayoría de los estudios requirieron informes completos del tratamiento médico actual de los participantes, evaluaciones médicas y registros de historial de abuso de sustancias. Sin embargo, algunos estudios no proporcionaron detalles sobre estas evaluaciones previas 2,5,6. Esto puede ser una limitación, ya que la falta de información sobre el tratamiento médico y los antecedentes de abuso de sustancias puede afectar la interpretación de los resultados y la comprensión de estos factores.
Por último, cabe destacar que, en la vía de administración del tratamiento, se observaron diferentes enfoques que pueden variar en los resultados obtenidos. Algunos estudios utilizaron la vía inhalatoria 1,4, mientras que otros utilizaron la vía oral, sublingual o tópica 2,3,5,6. Cada vía de administración puede tener diferentes biodisponibilidades y eficacias, lo que puede influir en los resultados. Además, la dosis y las pautas de administración también variaron entre los estudios, lo que puede afectar la consistencia de los efectos observados.
Respecto al análisis por objetivos, uno de los principales fue evaluar la eficacia analgésica en el tratamiento del DN. Los resultados indican que los cannabinoides parecen tener un efecto positivo en el tratamiento del dolor neuropático 1,2,3,4,5,6, aunque la dosis y la vía de administración pueden influir en su efectividad. Los estudios muestran que el THC y el CBD pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor neuropático, pero los pacientes pueden responder de manera diferente a cada tratamiento y dosis. Por ejemplo, en un estudio de Almog S. se administró THC inhalado en dosis de 0.5mg, 1mg o placebo en tres sesiones durante seis semanas a 21 pacientes que sufrían DN o síndrome de dolor regional. Los pacientes tratados con 1mg de THC experimentaron una disminución del 60% en la intensidad del dolor en comparación con el 21% de los que recibieron placebo. En otro estudio, se evaluó la efectividad del CBD en diferentes dosis (200mg, 400mg, 800mg) en la percepción subjetiva de dolor en 17 pacientes sanos. Los pacientes que recibieron 200mg de CBD experimentaron un aumento en el umbral CPT del dolor en comparación con el placebo, mientras que la dosis de 800mg disminuyó la tolerancia al dolor y las calificaciones de dolor fueron más altas en comparación con el placebo2.
Otro hallazgo importante fue descubrir que en los cuatro estudios que se analizan existen diferencias psicológicas y cognitivas en los pacientes sometidos al tratamiento con cannabioides, pero a pesar de esto no experimentan cambios significativos en comparación con el tratamiento placebo, bien es cierto que cabe destacar que cada estudio utiliza una escala de evaluación diferente 1,3,4,5. En general, estos resultados sugieren que la administración de cannabinoides no tiene efectos psicológicos significativos en pacientes con DN. Los estudios de Almog S. y Wallace MS. no encontraron cambios significativos en el rendimiento cognitivo de los pacientes que recibieron THC en comparación con el placebo. Además, Eibach L. no encontró diferencias estadísticas en la calidad del sueño, la impresión subjetiva de cambio o la calidad de vida entre los pacientes que recibieron CBDV y los que recibieron placebo. Por último, Weizman L. en su estudio no encontró cambios significativos en los niveles de ansiedad de los pacientes que recibieron THC en comparación con el placebo.
Únicamente la mitad de los estudios revisados evaluaron los cambios en las funciones vitales de los pacientes y los resultados fueron de tipo mixto 1,5,6. Los estudios de Xu DH. y Weidman L. no mostraron cambios significativos en las constantes vitales después del tratamiento con cannabinoides. Sin embargo, Almog S. encontró que la presión arterial diastólica disminuyó con una dosis de 0,5 mg de THC, y la frecuencia cardíaca disminuyó después de inhalar 0,5 mg de THC. Con una dosis de 1 mg de THC, los participantes mostraron un ligero aumento en la frecuencia cardíaca 15 minutos después de la inhalación. En general, no se observaron cambios significativos en las funciones vitales, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca, en los pacientes que recibieron cannabinoides en comparación con los que recibieron placebo.
Por último, algo que preocupa tanto a los pacientes como a los autores que realizan investigación con fármacos derivados del cannabis son los posibles efectos adversos que puede provocar en los pacientes. En esta revisión, autores como Xu DH. y Weidman MS. no analizan los posibles efectos secundarios derivados de la administración de CBD o THC, mientras que el resto de autores sí que tuvo en cuenta el análisis de estos datos 1,2,3,4. Los efectos secundarios más comunes fueron letargo 2 y somnolencia 1,4, aunque también se reportaron mareos1,2, boca seca1,3, sensación de sobredosis1, tos1, debilidad1, inquietud1, náuseas1, diarrea3 y euforia4. Es importante destacar que en todos los estudios los participantes presentaron algún tipo de efecto adverso, tanto en la sesión que se administró cannabinoides como en la que se administró placebo, incluso en algunos estudios el porcentaje de efectos adversos fue igual en la sesión de placebo que en la que se administró CBD 2.
A pesar de los hallazgos prometedores, es importante destacar algunas limitaciones de los estudios revisados. En primer lugar, el tamaño de la muestra en la mayoría de los estudios fue relativamente pequeño, lo que limita la generalización de los resultados a una población más amplia. Además, los estudios utilizaban diferentes escalas de evaluación y diferentes métodos de administración de cannabinoides, lo que dificulta la comparación directa de los resultados.
Otra limitación importante es la falta de estudios que incluyan a mujeres en sus muestras. Aunque se menciona que las mujeres fueron excluidas en uno de los estudios debido a las fluctuaciones hormonales relacionadas con la menstruación, esto limita la comprensión de cómo los cannabinoides pueden afectar a las mujeres con dolor neuropático y plantea la necesidad de investigaciones adicionales en esta área.
Además, los estudios revisados tuvieron una duración relativamente corta, con un seguimiento de aproximadamente 4,5 a 13 semanas. Esto plantea preguntas sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de los cannabinoides en el tratamiento del dolor neuropático. Se necesitan estudios a más largo plazo para evaluar los efectos y la tolerabilidad de los cannabinoides.
En resumen, los estudios revisados sugieren que los cannabinoides pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor neuropático. Se observaron reducciones significativas en la intensidad del dolor en los pacientes tratados con cannabinoides en comparación con el placebo en algunos de los estudios. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender mejor los efectos de los cannabinoides en diferentes poblaciones, incluidas las mujeres, y para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo.
En conclusión, los estudios revisados sugieren que los derivados del cannabis, como los cannabinoides CBD, THC y CBDV, pueden ser una opción prometedora en el tratamiento del dolor neuropático. La evidencia actual indica que pueden reducir la intensidad del dolor y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Sin embargo, existen limitaciones en los estudios revisados. El tamaño de la muestra fue pequeño en muchos de ellos, lo que limita la generalización de los resultados. Además, se utilizaron diferentes escalas de evaluación y métodos de administración de cannabinoides, lo que dificulta la comparación directa de los estudios. La exclusión de mujeres en los ensayos también plantea interrogantes sobre los efectos de los cannabinoides en esta población y la necesidad de investigaciones adicionales.
Además, los estudios tuvieron una duración relativamente corta, lo que no permite evaluar los efectos a largo plazo y la tolerabilidad a largo plazo de los cannabinoides. Se necesitan más investigaciones a largo plazo para comprender mejor los beneficios y los posibles efectos adversos a largo plazo.
A pesar de estas limitaciones, los estudios revisados sugieren que los cannabinoides pueden ser una opción terapéutica efectiva y segura para el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, es importante que los profesionales de la salud y los pacientes consideren cuidadosamente los beneficios potenciales y los posibles riesgos antes de iniciar este tipo de tratamiento.
En última instancia, se requiere más investigación en esta área para establecer pautas claras y respaldar la evidencia existente. Es fundamental realizar estudios más amplios, bien diseñados y a largo plazo para proporcionar una comprensión más completa de los efectos de los cannabinoides en el dolor neuropático y para determinar su lugar en la práctica clínica.
Anexo 1. Cuestionario Douleur Neuropathique en 4 questions.
Anexo 2. Escala de Leeds.
Anexo 3. Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS)
Anexo 4. Escala de Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC).
Anexo 5. Índice de Severidad del Insomnio (ISI).
Anexo 6. Inventario de Depresión de Beck-I.
Anexo 7. Escala SCID-IV.
Anexo 8. Cuestionario de ansiedad STAI-S.
ABORDAJE FISIOTERAPÉUTICO DEL DOLOR CRÓNICO EN PERSONAS CON DISCAPACIDAD: ENFOQUES MULTIDISCIPLINARIOS Y TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA ABORDAJE TERAPÉUTICO DEL PACIENTE CON DOLOR CRÓNICO MANEJO DEL DOLOR EN ATENCIÓN PRIMARIA: FÁRMACOS, DOSIS Y EFECTOS SECUNDARIOS EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE CANNABINOIDES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO ARTÍCULO DE REVISIÓN - ÚLCERAS POR PRESIÓN CONCEPTUALIZACIÓN Y PRESENTACIÓN DE ALGORITMO DE PREVENCIÓN CASO CLÍNICO - APLICACIÓN DE TERAPIA DE PRESIÓN NEGATIVA DESECHABLE (TPN-SNAP) EN HERIDA MAMARIA ABIERTA SUPLEMENTACIÓN CON YODO DURANTE LA GESTACIÓN REVISIÓN SISTEMÁTICA SOBRE ELECTROANALGESIA EN EL ALIVIO DEL DOLOR DEL TRABAJO DE PARTO EL MÉTODO PONSETI PARA EL TRATAMIENTO DEL PIE EQUINOVARO
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