https://orcid.org/0000-0002-5408-6263
Las terapias dirigidas y la inmunoterapia contra el cáncer han supuesto un verdadero avance en el tratamiento y en el pronóstico de muchas neoplasias. Estos fármacos se dirigen de una manera mucho más específica que las terapias convencionales a las moléculas implicadas en el crecimiento y progresión tumoral (terapias dirigidas) o a las moléculas destinadas a modular el sistema inmunitario (inmunoterapia).
Estas terapias han permitido un cambio de paradigma en el abordaje del cáncer. Esto ha supuesto la aparición de nuevas opciones de tratamiento, pero también la aparición de nuevos espectros de toxicidades. Si bien es cierto que estas terapias tienen menos efectos secundarios a nivel sistémico y un perfil tóxico mucho más tolerable que la quimioterapia convencional, dan lugar con frecuencia a reacciones adversas dermatológicas.
Las alteraciones dermatológicas asociadas a estas terapias no solo tienen repercusión sobre el aspecto físico, sino que también conllevan alteraciones a nivel psicológico, afectando a la autoestima y a las relaciones personales, sociales y laborales del paciente. Aunque no suelen presentar riesgo vital, estas alteraciones tienen un gran impacto sobre la calidad de vida del paciente. Así mismo, pueden dar lugar a interrupciones o disminuciones de dosis de la terapia antineoplásica, afectando negativamente a la eficacia del tratamiento.
Por lo tanto, el cuidado de la piel es esencial en el paciente oncológico que recibe tratamiento con terapias dirigidas e inmunoterapia. La prevención y el manejo de las afecciones cutáneas deben formar parte del esquema de tratamiento y deben ser una tarea multidisciplinar, en la que intervengan dermatólogos, oncólogos, farmacéuticos, médicos de atención primaria y personal de enfermería entre otros, ya que constituyen un elemento fundamental en el abordaje integral de la enfermedad.
Palabras clave: Terapias, inmunoterapia, cáncer, tratamiento, dermatología, paciente, toxicidades.
Targeted therapies and cancer immunotherapy have been a real breakthrough in the treatment and prognosis of many malignancies. These drugs target molecules involved in tumour growth and progression (targeted therapies) or molecules aimed at modulating the immune system (immunotherapy) in a much more specific way than conventional therapies.
These therapies have enabled a paradigm shift in the approach to cancer. This has led to the emergence of new treatment options, but also to the emergence of new toxicity risks. While it is true that these therapies have fewer systemic side effects and a much more tolerable toxicity profile than conventional chemotherapy, they frequently give rise to adverse dermatological reactions.
The dermatological alterations associated with these therapies not only have repercussions on the physical appearance, but also entail alterations at a psychological level, affecting the patient’s self-esteem and personal, social and work relationships. Although they are not usually life-threatening, these alterations have a major impact on the patient’s quality of life. They can also lead to interruptions or dose reductions of antineoplasic therapy, negatively affecting the efficacy of the treatment.
Therefore, skin care is essential in the cancer patient receiving treatment with targeted therapies and immunotherapy. Prevention and management of skin conditions should be part of the treatment regimen and should be a multidisciplinary task, involving dermatologists, oncologists, pharmacists, primary care physicians and nurses among others, as they are a fundamental element in the comprehensive approach to the disease.
Keywords: Therapies, immunotherapy, cancer, treatment, dermatology, patient, toxicities.
Los tratamientos oncológicos empleados en el tratamiento del cáncer han experimentado, y siguen experimentando, enormes avances en los últimos años. Además de las terapias clásicas como la quimioterapia, radioterapia y cirugía, se han ido desarrollando nuevas terapias oncológicas, más modernas, como las terapias dirigidas y la inmunoterapia, que constituyen terapias cada vez más específicas y adaptadas a cada paciente, por lo que la esperanza de vida ha aumentado notablemente. Si bien se espera que las terapias modernas provoquen menos efectos secundarios en las células sanas que las terapias clásicas, los efectos secundarios también pueden ser sustanciales y dependen, en gran medida, de la diana específica a la que se dirijan.
Los efectos secundarios pueden afectar a cualquier órgano o tejido. Entre estos efectos secundarios se encuentran a menudo las afecciones dermatológicas. Estas alteraciones de la piel, además de provocar un deterioro en la calidad de vida y en la autoestima del paciente, nos obligan en muchas ocasiones a reducir la dosis e incluso suspender el tratamiento.
Aunque la mayoría de las afecciones dermatológicas suelen ser reversibles y no presentan riesgos para la vida del paciente, deben ser manejadas adecuada, cuidadosa e integralmente por los distintos profesionales sanitarios. El cuidado de la piel asociado a las distintas terapias oncológicas constituye un complemento terapéutico fundamental, tanto en la prevención como en la disminución de los efectos secundarios en la piel. Los cuidados dermocosméticos en el paciente oncológico deben ser una tarea multidisciplinar y formar parte del esquema terapéutico dentro del abordaje integral de la enfermedad.
¿QUE ES EL CANCER?
El concepto de cáncer engloba a un conjunto de enfermedades de etiología multifactorial que se caracterizan por el desarrollo de células anormales denominadas células cancerosas que se dividen, crecen y se diseminan sin control en cualquier parte del organismo.
En condiciones normales, las células sanas de nuestro organismo crecen y se dividen de forma controlada y ordenada a medida que nuestro cuerpo las necesita y mueren, de forma programada, cuando envejecen o se dañan, presentando mecanismos de regulación que impiden que crezcan y se multipliquen sin control. Cuando una célula sana presenta una mutación u otro tipo de alteración que no puede ser adecuadamente reparada y que impide que la célula desarrolle correctamente su función, se activa un mecanismo programado de muerte celular, conocido como apoptosis, que controla el crecimiento y desarrollo de la célula.
Sin embargo, las células cancerosas son capaces de evadir estos mecanismos de regulación y control, evitando la muerte celular programada y creciendo y dividiéndose sin control, de forma acelerada y diseminándose por el organismo. Estas células pueden multiplicarse a tal ritmo que son capaces de invadir tejidos y órganos cercanos e incluso diseminarse a través del torrente sanguíneo y sistema linfático hacia otras partes del organismo, desplazando, sustituyendo y destruyendo tejidos sanos.
Cuando las células cancerosas del cáncer primario se diseminan vía sanguínea o vía linfática, hacia otras partes del cuerpo, ocurre lo que se conoce como metástasis. La metástasis consiste en el crecimiento de nuevos tumores malignos en lugares diferentes al del cáncer primario. Esta propiedad diferencia a los tumores malignos de los tumores benignos, cuyo crecimiento es lento y no tienen capacidad para invadir tejidos vecinos ni producir metástasis.
El cáncer a menudo se considera como
una única entidad, sin embargo, engloba
a un grupo de más de 100 enfermedades distintas de carácter multifactorial. Cada uno de los tipos de cáncer posee unas características particulares y propias, que en muchas ocasiones son completamente diferentes de las características del resto de cánceres, considerándolos enfermedades completamente independientes, con factores causales, diagnóstico, evolución y tratamiento específicos.
El cáncer se puede clasificar de dos maneras, por el tipo de tejido en el que se origina (tipo histológico) y por la localización primaria o la ubicación en el cuerpo donde se desarrolla inicialmente. Adicionalmente, según el carácter maligno o benigno del tumor podemos establecer una tercera clasificación.
Clasificación según el tipo histológico
La Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (CIE-O), publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) bajo el título “The International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O)”, es considerada una herramienta de pronóstico y diagnóstico para la codificación de tumores y cánceres. Actualmente se encuentra en su tercera edición (CIE-O-3) y es empleada, principalmente, para codificar la localización (topografía) y la histología (morfología) de las diferentes neoplasias.
Desde el punto de vista histológico, existen más de un centenar de cánceres diferentes, que se pueden agrupar en seis categorías principales:
Se originan en las células epiteliales, que son las células que recubren las superficies internas y externas de órganos, glándulas o estructuras corporales. Los carcinomas pueden tener lugar en distintas partes del cuerpo como, por ejemplo, carcinoma de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, etc.
Los carcinomas se pueden dividir en dos grandes subgrupos: los adenocarcinomas, que afectan a órganos o glándulas que tienen función secretora y los carcinomas epidermoides o de células escamosas, los cuales se originan en el epitelio escamoso y el tejido afectado por el tumor no tiene funciones glandulares.
Dependiendo de su origen, podemos distinguir diferentes tipos de sarcomas. Los más frecuentes son los osteosarcomas (sarcomas óseos), pero existen otros tipos de sarcomas como el condrosarcoma (cartílago), liposarcoma (tejido adiposo), rabdomiosarcoma (músculo esquelético), leiomiosarcoma (músculo liso), sarcoma mesotelial o mesotelioma (revestimiento membranoso de las cavidades corporales), angiosarcoma (vasos sanguíneos), glioma o astrocitoma (cerebro y médula espinal), etc.
Las inmunoglobulinas son glucoproteínas del tipo gammaglobulina que actúan como elementos de defensa frente a los antígenos, como los virus y bacterias, ayudando al cuerpo a combatir infecciones y enfermedades.
En el mieloma, las células plasmáticas se vuelven anormales y se multiplican sin control, acumulándose en la médula ósea y desplazando a las células sanas. Estas células plasmáticas anormales, en lugar de producir anticuerpos útiles, producen un único tipo de inmunoglobulina que se conoce como paraproteína, componente monoclonal o proteína M y que no ofrece ningún beneficio. Se impide así, la formación de anticuerpos funcionales y el paciente se vuelve más susceptible a las infecciones.
Los diferentes tipos de mieloma se basan en el tipo de inmunoglobulina producida. El más frecuente es el mieloma tipo inmunoglobulina G (IgG), que afecta a más de la mitad de los pacientes con mieloma. A continuación, el segundo tipo más frecuente es el mieloma tipo inmunoglobulina A (IgA). Por el contrario, los tipos IgM, IgE e IgD tienen una incidencia mucho menor.
Estos glóbulos blancos inmaduros no son capaces de realizar adecuadamente su función de defensa, por lo que el paciente suele ser más propenso a las infecciones. Adicionalmente, la leucemia también puede afectar a cualquiera de los precursores de las distintas líneas celulares de la médula ósea, como los precursores mieloides, eritroides, monocíticos o megacariocíticos, por lo que además de provocar una mayor susceptibilidad a infecciones, el paciente puede ser más proclive a sufrir anemia y alteraciones de la coagulación, como hemorragias o trombosis.
Las leucemias se suelen clasificar de acuerdo a la rapidez con la que evoluciona la enfermedad (aguda o crónica) y según el tipo de población celular afectada (linfoide o mieloide). De esta forma, podemos establecer cuatro tipos principales de leucemia: leucemia linfoide aguda, leucemia linfoide crónica, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloide crónica.
El sistema linfático produce y trasporta la linfa desde los tejidos hasta el torrente sanguíneo, purifica los fluidos corporales y produce los linfocitos B y T, que nos ayudan a hacer frente a las infecciones ejerciendo un papel fundamental en el sistema inmunitario del organismo.
Los linfomas se dividen en dos grandes grupos: linfomas de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. En función del tipo de linfoma el pronóstico y el tratamiento será diferente, por lo que es fundamental hacer un correcto diagnóstico de la enfermedad. En la Enfermedad de Hodgkin, la presencia de las células de Reed-Sternberg nos ayuda a diferenciar de forma diagnóstica el linfoma de Hodgkin del linfoma no Hodgkin.
Un ejemplo de tumor mixto lo constituye el carcinoma adenoescamoso, que es un tipo de cáncer formado por dos de los principales tipos de tumor (adenocarcinoma y carcinoma escamoso). Otro ejemplo es el tumor mülleriano mixto maligno o carcinosarcoma, que es una neoplasia rara e infrecuente con componentes carcinomatosos (epiteliales) y sarcomatosos (mesenquimales).
Se clasifica al cáncer según la localización o sitio primario donde se desarrolló inicialmente el tumor. De esta forma, entre los tipos más comunes de cáncer según su localización primaria podemos destacar algunos ejemplos:
Los tumores pueden ser clasificados según su carácter en:
Estos tumores, por lo común, pueden extirparse mediante cirugía y no suelen crecer nuevamente. Constituyen ejemplos de tumores benignos los lipomas, papilomas, condilomas, fibromas, mixomas, etc.
Normalmente pueden extirparse y tratarse, pero al contrario de lo que sucede con los tumores benignos, los tumores malignos pueden volver a crecer, lo que se conoce como recaída.
El grado de malignidad de un tumor maligno se determina por la capacidad de invasión y la agresividad de sus células.
El cáncer es una enfermedad genética causada por la acumulación de mutaciones en los genes que controlan el funcionamiento de las células, especialmente el crecimiento y la división celular.
Estas mutaciones genéticas pueden ser inducidas por factores intrínsecos y/o por factores no intrínsecos:
Como vimos en el apartado anterior, existen diversos factores que pueden propiciar la aparición de cáncer. Es necesario diferenciar entre factores de riesgo y factores de protección.
Los factores de riesgo son aquellos que pueden aumentar las probabilidades de que una persona pueda padecer cáncer. Por otro lado, los factores de protección son aquellos factores que están relacionados con una menor probabilidad y riesgo de padecer cáncer.
Cuando hablamos acerca de la etiología del cáncer, hay determinados factores de riesgo que pueden evitarse, pero hay otros que no es posible hacerlo. Por ejemplo, un individuo puede evitar el tabaco y el alcohol, pero, por el contrario, no puede evitar el envejecimiento o la herencia genética. Los factores de riesgo que un individuo puede controlar se denominan modificables y los que no puede controlar se denominan no modificables. Al limitar la exposición a los factores de riesgo que pueden evitarse, se puede reducir el riesgo de desarrollar ciertos cánceres. Sin embargo, tener uno o varios factores de riesgo, no significa necesariamente el desarrollo de la enfermedad. Así mismo, muchas personas desarrollan cáncer sin tener ningún factor de riesgo conocido.
Existen muchos factores de riesgo presentes en los hábitos y estilos de vida, en la alimentación y en el ambiente que pueden causar cáncer. Algunos de los factores de riesgo relacionados con el cáncer más conocidos y estudiados son:
Según la Organización Mundial de la Salud, se podrían prevenir entre el 30% y el 50% de las muertes debidas al cáncer, evitando o modificando los factores de riesgo clave e implementando las estrategias de prevención existentes basadas en la evidencia. Por lo tanto, modificar o evitar los siguientes factores de riesgo clave es un elemento fundamental a la hora de prevenir el cáncer:
Epidemiología a nivel mundial
Según la Organización Mundial de la Salud, el cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, siendo responsable de aproximadamente 9.6 millones de muertes en el año 2018. A nivel mundial, cerca de 1 de cada 6 muertes se debe al cáncer. Aproximadamente el 70% de las muertes son registradas en países con ingresos medios-bajos.
Alrededor de un tercio de las muertes causadas por el cáncer se deben a los cinco principales riesgos conductuales y dietéticos: consumo de tabaco, consumo de alcohol, elevado índice de masa corporal, falta de actividad física y baja ingesta de frutas y verduras. Destaca el hábito tabáquico como el principal factor de riesgo de cáncer, ocasionando cerca del 22% de las muertes por cáncer.
Los procesos infecciosos que pueden llegar a causar neoplasias malignas, como los virus de la hepatitis B y C, el virus del papiloma humano, el virus de la inmunodeficiencia humana, etc., son los responsables de hasta el 25% de los casos de cáncer en los países con unos ingresos medios-bajos.
El Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC), organismo especializado en investigaciones oncológicas perteneciente a la Organización Mundial de la Salud, publicó en 2018 la última versión de la base de datos GLOBOCAN, que proporciona estimaciones de la incidencia y la mortalidad en 185 países para 36 tipos de cáncer. De acuerdo con los últimos datos estimados por el proyecto GLOBOCAN 2018, la incidencia y la mortalidad atribuidas al cáncer continúan creciendo rápidamente en todo el mundo. Las razones son complejas y variadas, comprenden desde el envejecimiento y crecimiento de la población hasta la disminución de las tasas de mortalidad debidas a otro tipo de patologías y los cambios en la prevalencia y distribución de los principales factores de riesgo de cáncer, algunos de los cuales están asociados con el desarrollo socioeconómico.
El Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, estimó para el año 2018 aproximadamente 18.1 millones de nuevos casos de cáncer y 9.6 millones de muertes atribuidas al cáncer. Las estimaciones poblacionales indican que en los próximos 20 años el número de nuevos casos aumentará, llegando hasta los 29.5 millones de casos al año en 2040. Respecto a la mortalidad, se estima un aumento del número de fallecimientos por cáncer en la población mundial desde los 9.6 millones de fallecimientos en 2018 hasta los 16.4 millones en el año 2040.
Los tumores diagnosticados más frecuentemente en el mundo en el año 2018 fueron los de pulmón, mama, colon y recto, próstata y estómago. Destacar que las neoplasias de pulmón, mama y colorrectales representan alrededor de un tercio de la incidencia y mortalidad por cáncer en todo el mundo.
IMAGEN
Gráfica 1. Incidencia estimada de tumores para el periodo 2018-2040 en la población mundial, ambos sexos. Fuente: GLOBOCAN 2018
IMAGEN
Gráfica 2. Número de muertes por cáncer para el período 2018-2040 en la población mundial, ambos sexos. Fuente: GLOBOCAN 2018
Teniendo en cuenta ambos sexos, el cáncer de pulmón es el que se diagnostica con más frecuencia (11.6% del total de casos) y constituye la principal causa de muerte por cáncer (18.4% del total de muertes), seguido de cerca por el cáncer de mama femenino (11.6%), cáncer colorrectal (10.2%) y cáncer de próstata (7.1%) para incidencia y cáncer colorrectal (9.2%), cáncer gástrico (8.2%) y cáncer hepático (8.2%) para la mortalidad.
El cáncer de pulmón es el más frecuente entre los varones y la principal causa de muerte. Le siguen el cáncer de próstata y colorrectal (por incidencia) y el cáncer hepático y gástrico (por mortalidad).
Por otro lado, el cáncer de mama es el que se diagnostica con más frecuencia y la principal causa de muerte entre las mujeres. Le siguen el cáncer colorrectal y de
IMAGEN
Gráfica 3. Tumores diagnosticados más frecuentemente en el mundo en 2018, ambos sexos. Fuente: GLOBOCAN 2018
IMAGEN
Gráfica 4. Estimación del número de muertes por cáncer en el mundo en 2018, ambos sexos. Fuente: GLOBOCAN 2018
pulmón (por incidencia) y pulmón y colorrectal (por mortalidad). El cáncer de cérvix ocupa el cuarto lugar tanto en incidencia como en mortalidad.
Cabe mencionar que el cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia y la principal causa de muerte por cáncer varían sustancialmente entre los diferentes países, así como dentro de cada país, en función del nivel de desarrollo social y económico y de los estilos de vida asociados.
En España, el cáncer también es una de las principales causas de morbi-mortalidad. Se estima que, en nuestro país, en el año 2020, el número de cánceres diagnosticados alcanzará los 277,394 casos según los últimos cálculos de la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN).
Los cánceres que se diagnosticarán con más frecuencia en España en 2020 serán los colorrectales (44,231 casos), próstata (35,126), mama (32,953), pulmón (29,638) y vejiga (22,350). Les seguirán, a mucha distancia, los linfomas no Hodgkin (9,188), cánceres de la cavidad oral y faringe (8,604), páncreas (8,338), estómago (7,577), riñón (7,300) y cuerpo uterino (6,804).
TABLA
Estimación del número de nuevos casos de cáncer en España para el año 2020 (excluidos tumores cutáneos no melanoma). Fuente: Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN)
En varones, los cánceres diagnosticados con más frecuencia en 2020 serán los de próstata, colorrectales, pulmón y vejiga. Les seguirán, de lejos, los cánceres de la cavidad oral y faringe, riñón, hígado, estómago, linfomas no Hodgkin y el cáncer de páncreas, con más de 4,000 casos al año cada uno de ellos. Cabe destacar que la incidencia global de los tumores relacionados con el consumo de tabaco seguirá disminuyendo, de forma lenta pero continua, debido a la disminución del hábito tabáquico desde hace años en los varones.
TABLA
Estimación del número de nuevos casos de cáncer en España para el año 2020 según el tipo de cáncer en ambos sexos (excluidos tumores cutáneos no melanoma). Fuente: Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN)
TABLA
Estimación del número de nuevos casos de cáncer en hombres en España para el año 2020 según el tipo de cáncer (excluidos tumores cutáneos no melanoma). Fuente: Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN)
Por otro lado, los cánceres diagnosticados con más frecuencia en mujeres en 2020 serán los de mama y los colorrectales. A mucha distancia, les seguirán los cánceres de pulmón, cuerpo uterino, vejiga, linfoma no Hodgkin y cáncer de tiroides, con más de 4,000 casos al año todos ellos. Al contrario de lo que sucede con los hombres, el cáncer de pulmón pasó de ser el cuarto tumor más diagnosticado en mujeres en 2015, a ocupar el tercer puesto en el año 2019 en cuanto a frecuencia de diagnóstico. Esta tendencia se confirma para el año 2020 y se debe, probablemente, al aumento del consumo de tabaco en mujeres. Además, se espera un aumento en la incidencia de otros tumores relacionados con el tabaco, como los de la cavidad oral y faringe o vejiga.
Es importante señalar que el número absoluto de tumores diagnosticados en España, al igual que en el resto de países desarrollados, continúa en aumento desde hace décadas, en posible relación con el envejecimiento de la población, el aumento poblacional, la exposición a factores de riesgo y el aumento de la detección precoz mediante la implantación de programas de screening o cribado.
En cuanto a la mortalidad, de acuerdo con el Instituto Nacional de Estadística (INE), los tumores constituyeron en el año 2018 la segunda causa de muerte en España (26.4% de los fallecimientos), únicamente por detrás de las enfermedades cardiovasculares (28.3%).
Como en los dos últimos años, el cáncer fue la primera causa de muerte entre los hombres (297.8 fallecimientos por cada 100,000), y la segunda entre las mujeres (186.7 fallecimientos por cada 100,000). El número de fallecimientos debido al cáncer descendió un 0.4% en hombres y un 0.6% en mujeres.
TABLA
Estimación del número de nuevos casos de cáncer en mujeres en España para el año 2020 según el tipo de cáncer (excluidos tumores cutáneos no melanoma). Fuente: Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN)
En España, los tumores causantes del mayor número de fallecimientos en 2018, teniendo en cuenta ambos sexos, fueron el cáncer de pulmón, seguido del cáncer colorrectal, páncreas, mama, próstata, hígado y vías biliares y estómago. Todos ellos con más de 5,000 muertes.
En varones, los tumores causantes del mayor número de fallecimientos fueron el cáncer de pulmón, colorrectal y próstata, causando más de 5,000 defunciones cada uno.
En mujeres, los tumores causantes del mayor número de fallecimientos fueron el cáncer de mama, colorrectal y pulmón. De nuevo, debido al aumento del consumo de tabaco por parte de la mujer, las muertes causadas por el cáncer de pulmón continúan aumentando y el cáncer de pulmón vuelve a desplazar al cáncer de colon como la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres.
En líneas generales, la mortalidad debida al cáncer en España ha sufrido un importante descenso en las últimas décadas. Esta tendencia puede justificarse debido al desarrollo de actividades de prevención, campañas de diagnóstico precoz y mejoras en la terapéutica.
El tratamiento del cáncer puede ser muy variado y complejo ya que depende de muchos factores. La elección del tratamiento dependerá, principalmente, del tipo de cáncer, de su estadio, de su localización y del estado general y características del paciente.
Las terapias tradicionales empleadas en el tratamiento del cáncer son, generalmente, inespecíficas e incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Estas terapias constituyen los tratamientos más comunes en el tratamiento del cáncer.
La cirugía suele ser el tratamiento principal para determinados tipos de cáncer y se puede utilizar como tratamiento único o en combinación con otros tipos de tratamientos, como radioterapia y quimioterapia.
Según la forma de administración de la radiación, podemos diferenciar dos tipos de radioterapia:
La radioterapia, al igual que la cirugía, puede administrarse como tratamiento único o asociada a otras terapias.
El objetivo de la quimioterapia es destruir y evitar que las células cancerosas crezcan y se dividan mediante el empleo de una serie de fármacos que actúan en diferentes fases del ciclo celular.
Consiste en la administración de un fármaco (monoterapia) o, más habitualmente, una combinación de fármacos (poliquimioterapia combinada y secuencial) en forma de ciclos para tratar el tumor. Un ciclo consiste en la administración de medicación durante uno o varios días seguido de un tiempo de descanso. La combinación de varios fármacos con diferentes mecanismos de acción puede mejorar los resultados clínicos y evitar resistencias. Sin embargo, no siempre está indicado el uso de poliquimioterapia en el tratamiento del cáncer ya que en determinadas circunstancias se emplean antineoplásicos en monoterapia.
Los fármacos administrados y su dosis dependerán del tipo de tumor, de su localización y estadio y de las características del paciente. Pueden administrarse por varias vías, entre las que destacan la vía oral y la vía intravenosa.
Como las células cancerosas crecen y se dividen más rápidamente que las células normales, la quimioterapia tiene mayor efecto sobre las células cancerosas. Aun así, las células sanas también se ven afectadas en mayor o menor medida, de ahí los efectos secundarios relacionados con este tipo de terapia.
La quimioterapia se suele combinar en muchas ocasiones con la cirugía y la radioterapia puesto que el tratamiento multidisciplinar del cáncer constituye un mejor abordaje de esta enfermedad. Según el momento y la finalidad con la que se administre la quimioterapia respecto a otras opciones terapéuticas, ésta se puede clasificar en:
Además de las terapias tradicionales, existen otras opciones de tratamiento más recientes y específicas que están adquiriendo gran importancia en las últimas dos décadas debido a que suponen un gran avance en el tratamiento del cáncer. Estamos hablando de la terapia dirigida y de la inmunoterapia. A continuación, veremos brevemente en qué consisten, pero, más adelante, les dedicaremos un apartado propio debido a su importancia.
Otros tipos de tratamientos del cáncer incluyen:
Una hormona es una sustancia química, generalmente una proteína, que actúa como un mensajero intercelular modificando el metabolismo, el comportamiento y el crecimiento de las células.
La terapia hormonal emplea fármacos que actúan bloqueando o modificando las hormonas, ya sea evitando su formación o alterando sus efectos sobre determinados tipos de células para frenar o evitar el crecimiento de ciertos tumores. Para que la terapia hormonal sea útil, es imprescindible que los tumores presenten receptores hormonales en la superficie de sus células. Las hormonas suelen actuar estimulando el crecimiento cuando se unen a estos receptores presentes en las células tumorales, por lo que bloquear las hormonas constituye una importante estrategia para detener el crecimiento del tumor.
Las células madre hematopoyéticas o progenitores hematopoyéticos son células no especializadas e inmaduras que dan lugar a otras células sanguíneas más especializadas y maduras, como los eritrocitos, leucocitos y los trombocitos.
Las células madre se pueden obtener de:
Por otro lado, según la procedencia de los progenitores hematopoyéticos, diferenciamos entre:
Los trasplantes de células madre se suelen realizar en pacientes con neoplasias hematológicas. Constituyen uno de los tratamientos de elección frente a diversos tipos de leucemia. También pueden ser útiles en pacientes con linfoma, mieloma múltiple, neuroblastomas, etc.
La terapia láser se emplea generalmente para tratar cánceres superficiales y algunos tipos de cáncer en estadios muy tempranos. También puede utilizarse para tratar determinados síntomas del cáncer, como el sangrado o la obstrucción de estructuras vecinas por el propio tumor. Además, es frecuente su utilización en el sellado de terminaciones nerviosas para reducir el dolor después de una cirugía o en el sellado de vasos linfáticos para disminuir la inflamación y la diseminación de las células tumorales.
Esta terapia puede usarse sola o combinada con cirugía, radioterapia o quimioterapia.
Esta técnica consiste en la administración de un agente fotosensibilizador que tiene la capacidad de acumularse y permanecer por más tiempo en las células cancerosas que en las células sanas. Transcurridas entre 24 y 72 horas el agente fotosensibilizador, presente fundamentalmente en el tejido tumoral, se expone a una fuente de luz, con una longitud de onda específica. El efecto terapéutico se logra con la fotoactivación del agente fotosensibilizante en el tejido tumoral, lo que produce la destrucción de las células cancerosas debido a la síntesis de oxígeno reactivo y al daño oxidativo en estas células.
Una de las principales características de esta terapia es su capacidad para discriminar entre tejidos normales y patológicos, debido a la mayor capacidad que tienen las células cancerosas para acumular y captar por más tiempo el agente fotosensibilizante en comparación con las células sanas.
Las terapias empleadas en el tratamiento del cáncer han experimentado un gran avance en los últimos años. El desarrollo de las terapias dirigidas y de la inmunoterapia trae consigo tratamientos más modernos, específicos y adaptados a cada paciente. Si bien se espera que estas terapias sean mejor toleradas por el paciente, los efectos adversos también podrían ser sustanciales.
Entre estos efectos adversos se encuentran frecuentemente las afecciones dermatológicas. En muchas ocasiones, las alteraciones de la piel, además de provocar un deterioro en la calidad de vida del paciente, nos obligan a reducir la dosis o incluso a suspender el tratamiento.
Estas alteraciones de la piel suelen ser reversibles y no suelen presentar riesgo vital. Aun así, deben ser manejadas cuidadosamente por los diferentes profesionales sanitarios. El cuidado de la piel, asociado a los distintos tratamientos oncológicos, constituye un complemento terapéutico fundamental, tanto en la prevención como en la disminución de los efectos adversos cutáneos.
La piel constituye el órgano más extenso del cuerpo. Además de conferimos apariencia estética e identidad personal, desempeña multitud de funciones:
Desde el punto de vista estructural, la piel está formada por 3 capas:
Los queratinocitos son las células más numerosas de la epidermis y son los encargados de producir una proteína estructural denominada queratina. Estas células, producidas en la capa basal más interna de la epidermis, sufren un proceso de queratinización mediante el cual migran hacia la superficie de la piel, madurando y experimentando una serie de cambios hasta que alcanzan el nivel superficial del estrato córneo y se eliminan por descamación.
Los melanocitos, por su parte, son las células encargadas de producir la melanina, principal causante del color de la piel y elemento fundamental en la protección frente a la radiación ultravioleta procedente del Sol. Las células de Merkel son un tipo especial de células que funcionan como mecanorreceptores. Finalmente, las células de Langerhans tienen una importante función de protección inmunológica.
En la piel, además de las diferentes capas que hemos nombrado, podemos encontrar diversas estructuras conocidas como anejos cutáneos. Los anejos cutáneos están constituidos por las glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas, pelos y uñas.
La integridad cutánea puede verse afectada por la acción directa del cáncer sobre la piel, por la acción de la propia intervención quirúrgica o del tratamiento oncológico (radioterapia y quimioterapia) o por la toxicidad causada por los diversos fármacos empleados en el tratamiento del cáncer. En el presente trabajo nos centraremos en la toxicidad dermatológica secundaria al uso de las terapias dirigidas y de la inmunoterapia.
Las terapias dirigidas y la inmunoterapia, a pesar de tener menos efectos adversos a nivel sistémico y tener un perfil de efectos secundarios mucho más tolerable que la quimioterapia tradicional, dan lugar con relativa frecuencia a reacciones adversas en la piel. Estas alteraciones cutáneas no solo tienen repercusiones físicas sobre el paciente, sino que también conllevan alteraciones a nivel psicológico.
El consejo dermatológico en el paciente oncológico es fundamental, ya que un adecuado cuidado de la piel dará lugar a un menor porcentaje de efectos adversos cutáneos, así como a una mejor calidad de vida y mayor autoestima. Por lo tanto, llevar a cabo un cuidado dermatológico apropiado tanto desde el inicio del tratamiento oncológico, como durante y tras su finalización resulta de gran importancia.
Los avances en la investigación del cáncer han permitido el desarrollo de nuevas terapias, como las terapias dirigidas a moléculas específicas implicadas en el crecimiento celular o las destinadas a modular el sistema inmunitario, que han revolucionado el tratamiento del cáncer.
Las terapias dirigidas, a diferencia del efecto “indiscriminado” de la quimioterapia tradicional, emplean fármacos que actúan de manera selectiva sobre moléculas específicas que participan en el crecimiento, progresión y diseminación del cáncer. Estos fármacos dirigidos molecularmente bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir con dianas moleculares específicas presentes en las células cancerosas.
Según la diana, estos fármacos actúan sobre factores de crecimiento, antígenos de superficie celular, receptores o vías de transducción de señales que regulan la progresión del ciclo celular, apoptosis, angiogénesis y metástasis, entre muchos otros. Es decir, pueden bloquear las señales que favorecen el crecimiento del tumor, interferir con la regulación del ciclo celular y/o inducir la muerte celular para destruir las células cancerosas. Así pues, estos fármacos se emplean para tratar determinados tipos de cáncer basándose en las características moleculares del propio tumor.
Las dianas de particular interés incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2), RAS, BRAF, MEK, KIT, RET, la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) y el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) 1, 2 y 3, entre otros.
IMAGEN
Figura 1: Vía de señalización EGFR (elaboración propia).
Los fármacos empleados en las terapias dirigidas pueden clasificarse en función de su peso molecular en:
Moléculas pequeñas
Las moléculas pequeñas se pueden definir como compuestos con un peso molecular relativamente bajo (< 900 daltons) que actúan intracelularmente inhibiendo rutas bioquímicas específicas.
Los principales representantes de este grupo son los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK). Otros representantes de este grupo son los inhibidores de BRAF y MEK, de la vía de señalización intracelular de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), los inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (inhibidores de mTOR), etc. Los inhibidores multiquinasa actúan de forma característica a través de varias vías, como, por ejemplo, la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), c-KIT, la vía del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), RET y FLT3.
Cada uno inhibirá una ruta bioquímica específica que pertenece a una cascada de señalización particular, es decir, inhibirá una parte específica de la ruta ubicada entre el receptor de membrana y el núcleo de la célula.
Moléculas grandes
Las moléculas grandes, representadas principalmente por los anticuerpos monoclonales, actúan generalmente en el espacio extracelular sobre proteínas circulantes (ligandos) o sobre proteínas presentes en la superficie celular (receptores transmembrana) ya que, debido a su gran tamaño, no son capaces de penetrar en el interior de la célula.
Los anticuerpos monoclonales son grandes proteínas producidas en el laboratorio que actúan como anticuerpos humanos. Se dirigen y se unen específicamente a moléculas diana, las cuales pueden ser receptores de superficie de la membrana celular, proteínas circulantes o proteínas asociadas a un sistema enzimático. En la mayoría de los casos, las proteínas que constituyen dianas terapéuticas se sobreexpresan o se sobreactivan en la superficie de las células tumorales.
Respecto a su mecanismo de acción, los anticuerpos monoclonales pueden producir efectos directos, como la apoptosis de la célula tumoral al unirse a receptores celulares y desencadenar una serie de señales intracelulares que conducen a la muerte de la célula o el bloqueo de receptores de factores de crecimiento, interrumpiendo la proliferación celular. Por otro lado, también pueden producir efectos indirectos, como el reclutamiento de células con capacidad citotóxica, como macrófagos, monocitos y células natural killer y su posterior activación mediante la unión del anticuerpo monoclonal a antígenos específicos de las células tumorales o la unión al complemento, conduciendo a una reacción de destrucción celular.
Así pues, los anticuerpos monoclonales pueden actuar a través de diferentes mecanismos para ejercer su acción:
Mecanismos directos:
Mecanismos indirectos:
Clasificación de las principales terapias dirigidas
• Inhibidores del EGFR
Las principales clases de inhibidores del EGFR son:
• Inhibidores HER-2
• Fármacos antiangiogénicos
Las dos clases principales de fármacos antiangiogénicos, que se dirigen frente a la vía de señalización del VEGF, son:
• Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL, KIT y PDGFR
• Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
• Inhibidores de la tirosina quinasa ALK
• Inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK)
• Inhibidores MAPK (vía RAS-RAF-MEK-ERK)
Los inhibidores de la vía de señalización MAPK se pueden dividir en tres clases de fármacos:
• Inhibidores de la ruta Hedgehog
• Inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)
• Inhibidores del proteasoma
La inmunoterapia es un tipo de terapia biológica que ayuda al sistema inmunitario del paciente a combatir el cáncer. Representa, al igual que la terapia dirigida, un ejemplo permanente de medicina de precisión. Sin embargo, a diferencia del resto de tratamientos contra el cáncer, su finalidad no es interferir directamente con el crecimiento y proliferación de las células tumorales, sino que su acción consiste en estimular el sistema inmunitario para que sea éste el que reconozca, ataque y destruya el tumor. La inmunoterapia, junto con las terapias dirigidas descritas anteriormente, constituye una de las revoluciones terapéuticas más importantes de los últimos años en el campo de la oncología, ya que ambas estrategias de tratamiento han permitido modificar drásticamente el pronóstico e incrementar la supervivencia de algunos tipos de cáncer.
La inmunoterapia se puede enfocar desde dos puntos de vista:
Clasificación de los principales tipos de inmunoterapia
La inmunoterapia ha supuesto una auténtica revolución en el tratamiento de determinados tipos de tumores considerados hasta la fecha de muy mal pronóstico. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario y la terapia con linfocitos T maduros que expresan receptores de antígeno quimérico (CAR-T) representan un evento histórico en el desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer. A continuación, veremos una clasificación de los principales tipos de inmunoterapia en el tratamiento del cáncer.
Los puntos de control inmunitario constituyen un conjunto de vías inhibitorias que juegan un papel fundamental como elementos reguladores de la respuesta inmune, ya que cuando la respuesta inmunitaria no es necesaria, la desactivan, limitando la autoinmunidad. Por tanto, en condiciones normales, los puntos de control inmunitario desempeñan una importante labor en la prevención de la autoinmunidad, evitando que el sistema inmunitario ataque por error a las células sanas del propio organismo y cause enfermedades autoinmunes. Sin embargo, algunos tumores son capaces de regular y aprovechar estos puntos de control para evadir el sistema inmunitario y desarrollarse.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario son anticuerpos monoclonales que bloquean estos puntos de control inmunitario permitiendo que las células inmunitarias respondan con más fuerza al cáncer. No actúan por acción citotóxica directa sobre las células tumorales, sino que se unen a proteínas asociadas al proceso de modulación de la respuesta inmune. Estas proteínas están presentes en la superficie de los linfocitos T o en las células neoplásicas. De este modo, reducen el umbral de activación del propio sistema inmunitario del individuo para activarlo frente al tumor, aumentando la inmunidad antitumoral.
Los principales puntos de control inmunitario están constituidos por el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y el receptor de muerte programada 1 (PD-1). La inhibición de puntos de control inmunitario específicos, especialmente CTLA-4 y PD-1/PD-L1, se establece como uno de los enfoques más utilizados en la inmunoterapia actual contra el cáncer.
Los inhibidores para cada uno de los puntos de control inmunitario son los siguientes:
La terapia de células T que expresan receptores de antígeno quimérico (CAR-T) es un tipo de tratamiento en el que las células T del paciente se modifican en el laboratorio mediante ingeniería genética para detectar y eliminar las células tumorales.
La transferencia celular adoptiva de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico consiste en la extracción de los linfocitos T de la sangre del paciente y su posterior modificación, mediante tecnología de transferencia genética, para que expresen receptores de antígeno quimérico (CAR) de forma estable, creando linfocitos CAR-T con alta afinidad por los antígenos tumorales. En el laboratorio se producen grandes cantidades de linfocitos T citotóxicos con CAR y, posteriormente, se infunden al paciente. Estos linfocitos T modificados reconocen a un antígeno tumoral específico y se unen a él gracias al receptor de antígeno quimérico. Como consecuencia, las células CAR-T se activan y atacan a las células tumorales que expresan en su membrana celular el antígeno tumoral específico.
Las terapias CAR-T actualmente aprobadas por las agencias reguladoras de Estados Unidos y Europa, para su uso comercial, son Tisagenlecleucel y Axicabtagene ciloleucel. El 5 de febrero de 2021, la FDA aprobó Lisocabtagene maraleucel para el tratamiento de pacientes adultos con ciertos tipos de linfoma de célula B grande en recaída o refractario después de, al menos, dos o más líneas de tratamiento sistémico previas. Lisocabtagene maraleucel constituye la tercera terapia CAR-T aprobada por la FDA para ciertos tipos de linfoma no Hodgkin, incluido el linfoma B difuso de célula grande.
Las vacunas contra el cáncer pueden ser de dos tipos: vacunas preventivas y vacunas terapéuticas.
Por un lado, tenemos las vacunas preventivas frente a ciertos tipos de cáncer causados por virus. Podemos destacar la vacuna frente al virus del papiloma humano y la vacuna frente al virus de la hepatitis B. La vacunación frente al virus del papiloma humano ayuda a proteger frente al cáncer de cuello uterino, orofaringe, ano, pene, vagina y vulva. La vacunación frente al virus de la hepatitis B ayuda a prevenir la infección por el virus de la hepatitis B y reduce el riesgo de desarrollar cáncer de hígado.
Por otro lado, tenemos las vacunas que se emplean en el tratamiento del cáncer. Estas vacunas estimulan directamente a las células del sistema inmunitario del paciente, provocando una respuesta inmunitaria de larga duración contra el cáncer. En lugar de prevenir la enfermedad, estas vacunas tienen como objetivo potenciar el sistema inmunitario del paciente para aumentar la respuesta inmunitaria contra un cáncer ya existente.
Los virus oncolíticos infectan, se replican y producen la lisis vírica selectiva de las células tumorales, desencadenando, además, una respuesta inmunitaria sistémica frente a los antígenos tumorales liberados. Son virus con una afinidad específica por las células cancerosas ya que se manipulan genéticamente en el laboratorio para que solo infecten y ataquen a las células tumorales, sin afectar a las células sanas. Los virus oncolíticos pueden combatir las células cancerosas de dos maneras: infectando a las células tumorales y provocando, mediante apoptosis, su autodestrucción o impulsando una respuesta inmune en contra de las células tumorales.
Se han propuesto muchos virus como posibles vectores para el tratamiento del cáncer, incluyendo poliovirus, adenovirus, virus del herpes simple, reovirus, virus del sarampión, poxvirus, coxsackievirus, etc.
En las dos últimas décadas, el tratamiento de ciertos tipos de cáncer ha experimentado enormes avances, con grandes beneficios en los resultados obtenidos. Sin embargo, también han aparecido nuevos perfiles de toxicidad asociados al empleo de estas modernas terapias.
La quimioterapia antineoplásica convencional actúa sobre células que se dividen rápidamente, como las células tumorales, interfiriendo en el proceso de proliferación celular. No obstante, el efecto citotóxico de la quimioterapia también afecta en mayor o menor medida a las células sanas, que tienen características similares a las células tumorales, como la multiplicación celular a gran velocidad. Esto explica los característicos efectos adversos que se pueden observar en las poblaciones celulares típicamente proliferativas, como los folículos pilosos, las mucosas, el tubo digestivo, el sistema reproductor y la médula ósea. De este modo, las reacciones adversas más comunes de la quimioterapia convencional incluyen alopecia, mucositis, cambios en las uñas debido a la muerte/lesión celular, eritema tóxico secundario a quimioterapia, náuseas, vómitos, recuentos sanguíneos alterados y otros efectos adversos sistémicos significativos.
Con el desarrollo de las terapias dirigidas y de la inmunoterapia se han conseguido tratamientos cada vez más específicos y adaptados a cada paciente. En comparación con la quimioterapia clásica, estas terapias son más específicas, cómodas y, generalmente, menos tóxicas. Aun así, su perfil de toxicidad y los posibles efectos adversos derivados del uso prolongado de estas terapias no se conocen con exactitud. A pesar de la gran especificidad de este tipo de terapias, podemos distinguir efectos adversos tanto a nivel cutáneo, como a nivel cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar y hepático. En el presente trabajo, debido a su elevada frecuencia y a su creciente importancia, nos centraremos en las afecciones cutáneas asociadas al uso de las terapias dirigidas e inmunoterapia en el tratamiento del cáncer.
La piel constituye uno de los órganos más comúnmente afectados por este tipo de terapias. Esto es debido a que la piel se encuentra en un estado permanente de proliferación y renovación celular y, como consecuencia, ciertas vías de proliferación siempre están activadas. Un ejemplo es la vía EGFR, cuya activación está directamente relacionada con la transcripción de proteínas asociadas a la proliferación celular. En condiciones normales, la activación de esta vía se produce de manera ordenada y controlada. Sin embargo, en las células tumorales, la sobreactivación de esta vía (debido a mutaciones en genes que codifican las proteínas EGFR, BRAF o MEK) conduce a una proliferación celular descontrolada. Así pues, los fármacos que inhiben esta vía tendrán un efecto antitumoral, aunque también afectarán a la función normal del tejido cutáneo. Por lo tanto, las vías relacionadas con la proliferación celular, que se activan en los tejidos con una alta tasa de renovación celular, como la piel, serán el objetivo de muchos de estos fármacos. Por esta razón, a menudo se observan efectos adversos cutáneos secundarios al uso de terapias dirigidas e inmunoterapia.
Los efectos adversos cutáneos derivados del empleo de las terapias dirigidas e inmunoterapia en el tratamiento del cáncer pueden afectar tanto a la piel, como a la mucosa oral, cabello y uñas. La toxicidad cutánea parece ser más frecuente y grave en los pacientes tratados con este tipo de terapias que en los pacientes tratados con quimioterapia convencional. La gravedad de los efectos adversos cutáneos se puede clasificar mediante la escala Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), la cual es actualizada periódicamente por el Instituto Nacional del Cáncer. Según su gravedad, la escala CTCAE clasifica los efectos adversos cutáneos en diferentes categorías, de 1 a 5. Por norma general, la toxicidad de grado 1 es leve, ya que es asintomática o presenta pocos síntomas, por lo que solo requiere observación y no necesita tratamiento específico. La toxicidad de grado 2 es moderada y requiere tratamiento local no invasivo. La toxicidad de grado 3 es grave y requiere que el paciente sea hospitalizado. La toxicidad de grado 4 es potencialmente mortal o incapacitante y requiere tratamiento urgente. Por último, la toxicidad de grado 5 significa que el paciente falleció como consecuencia del efecto adverso.
La toxicidad cutánea puede afectar negativamente a la adherencia al tratamiento, a la autoestima del paciente (afectando a sus relaciones personales, sociales y laborales), causar molestias y/o dolor y adquirir, en ciertos casos, un nivel de gravedad considerable, disminuyendo la calidad de vida del paciente. Además, la aparición de estas afecciones dermatológicas puede provocar reducciones de dosis, retrasos en la administración del tratamiento prescrito o, incluso, la suspensión del tratamiento, lo que puede afectar a la supervivencia del paciente oncológico. Por lo tanto, la prevención, la detección y el manejo temprano de estos efectos adversos cutáneos ayudarán a los pacientes a recibir un tratamiento óptimo, evitarán la interrupción innecesaria del tratamiento y mejorarán la adherencia al tratamiento y la calidad de vida del paciente. Para la consecución de este objetivo es fundamental formar un equipo multidisciplinar con dermatólogos, oncólogos, farmacéuticos, médicos de atención primaria y personal de enfermería, que pueda contribuir a la prevención, diagnóstico y manejo de estas toxicidades.
A continuación, veremos las principales reacciones adversas cutáneas de los fármacos más empleados en las terapias dirigidas y en la inmunoterapia contra el cáncer y su manejo clínico:
Los inhibidores del EGFR inhiben su receptor diana en los queratinocitos basales, interfieren con la regulación del ciclo celular en la epidermis y en el epitelio folicular y alteran las glándulas sudoríparas y sebáceas. Al interferir sobre estas señales fisiológicas, se crean alteraciones en la piel que pueden dar lugar a sequedad cutánea o xerosis, a alteraciones en los folículos pilosos, a distrofia ungueal y a reacciones cutáneas acneiformes. Estas reacciones son una consecuencia biológica directa de la inhibición del EGFR.
Las reacciones dermatológicas secundarias a los inhibidores del EGFR suele ser frecuentes ya que este receptor se expresa principalmente en los queratinocitos basales, en las células sebáceas, en las células endoteliales y en el epitelio de los folículos pilosos. Entre las reacciones más frecuentes destacan: erupciones papulopustulosas tipo acné, paroniquia, alteraciones capilares, prurito y xerosis. Sin embargo, estos fármacos también pueden afectar a la producción de citoquinas, lo que puede dar lugar a la quimiotaxis de leucocitos y la infiltración de la piel, así como producir cambios en la microflora cutánea, dando lugar a reacciones inflamatorias. También pueden causar estomatitis. Aun así, generalmente son fármacos bien tolerados.
La erupción papulopustulosa, también llamada erupción acneiforme, es clínicamente similar al acné, pero no presenta comedones.
Suele aparecer durante la primera o segunda semana de tratamiento, alcanzando su punto máximo entre las semanas 4 y 6. La erupción tiende a resolverse en aproximadamente 8 semanas.
Se caracteriza por la aparición de erupciones, con pápulas y pústulas pruriginosas, que se localizan en áreas ricas en glándulas sebáceas, como la cara (especialmente en la nariz, mejillas, frente y mentón), cuero cabelludo, zona superior del tórax y espalda.
Aproximadamente el 90% de los pacientes que son tratados con inhibidores del EGFR padecen una erupción papulopustulosa temprana, que puede acompañarse de ardor, prurito extremo y/o dolor intenso, afectando en mayor o menor grado a las actividades diarias y a la calidad de vida del paciente.
Además, no es infrecuente que las erupciones causadas por estos fármacos se sobreinfecten por Staphylococcus aureus, u ocasionalmente por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), tetraciclina o clindamicina. Las infecciones por el virus del herpes simple son más insólitas.
El desarrollo de la erupción papulopustulosa es dosis dependiente y su gravedad se correlaciona positivamente con la respuesta al tratamiento. Así, la erupción puede servir como un marcador de la eficacia del tratamiento. Sin embargo, el manejo clínico es esencial para asegurar una correcta adherencia al tratamiento y permitir una adecuada respuesta antineoplásica.
El manejo de esta afección cutánea dependerá de su gravedad. Cualquier manejo terapéutico debe ir siempre acompañado de recomendaciones generales, como utilizar geles de ducha basados en aceites o preparados de avena y agua tibia para la higiene diaria de la piel, usar cremas hidratantes (sin alcohol) dos veces al día en toda la superficie corporal y aplicar medidas de fotoprotección (evitar la exposición directa al sol, llevar ropa adecuada y usar protectores solares con un factor de protección elevado).
TABLA
Gravedad y manejo clínico de las erupciones papulopustulosas causadas por fármacos anti-EGFR según criterios CTCAE versión 4.03
Cerca del 30% de los pacientes tratados con fármacos anti-EGFR experimentan prurito y xerosis en los primeros meses tras haber iniciado el tratamiento. La xerosis o sequedad de la piel se produce debido a alteraciones en el proceso de diferenciación epidérmica de los queratinocitos y se asocia a un funcionamiento anormal de las glándulas sebáceas, lo que da lugar a alteraciones de la barrera epidérmica, con la consiguiente pérdida transepidérmica de agua y sequedad cutánea.
La xerosis se presenta como piel seca, escamosa y con sensación de picazón. Se localiza particularmente en brazos, piernas y en áreas afectadas simultánea o previamente por erupciones papulopustulosas. Puede progresar a un eccema asteatósico crónico, con placas eritematosas y descamativas en las extremidades y tronco. Además, es frecuente que aparezcan fisuras dolorosas en las extremidades, especialmente en los talones. Al igual que la erupción acneiforme, se puede sobreinfectar por Staphylococcus aureus. Cabe destacar que los pacientes de edad avanzada con antecedentes de dermatitis atópica y los pacientes tratados previamente con agentes citotóxicos tienen más probabilidades de desarrollar xerosis.
El tratamiento de la piel seca depende de su extensión corporal y gravedad. Se deben emplear aceites y productos de higiene sin detergentes, bañarse con agua tibia y evitar duchas largas, aplicar cremas emolientes a diario para ayudar a reconstruir la barrera cutánea y evitar el uso de productos irritantes sobre la piel como jabones, detergentes y perfumes. En la siguiente tabla, se explica el tratamiento de la xerosis en función de su gravedad y extensión.
TABLA
Gravedad y manejo clínico de la xerosis causada por fármacos anti-EGFR según criterios CTCAE versión 4.03
El prurito es una afección que ocurre con relativa frecuencia. Del 18 al 55% de los pacientes tratados con inhibidores del EGFR sufren prurito, siendo el riesgo mayor con panitumumab. Suele estar asociado a erupciones acneiformes, xerosis o eccema asteatósico. Distintos factores como la medicación concomitante, las comorbilidades o la propia enfermedad pueden influir en la presencia de prurito.
Cuando el prurito es leve o moderado, se pueden utilizar corticosteroides tópicos, emolientes con sustancias antipruriginosas y antihistamínicos orales. Por otro lado, cuando el prurito es severo, se requiere tratamiento oral con antihistamínicos y corticosteroides y, en determinadas circunstancias, otros tipos de fármacos con propiedades antipruriginosas, como antidepresivos y anticonvulsivantes. En casos de prurito refractario, también se ha usado aprepitant.
A continuación, se muestran los niveles de gravedad y el manejo del prurito según los criterios CTCAE.
TABLA
Gravedad y manejo clínico del prurito causado por fármacos anti-EGFR según criterios CTCAE versión 4.03
Por último, cabe mencionar que la xerosis y el prurito, aunque son muy habituales, se observan con menos frecuencia que las erupciones papulopustulosas.
El EGFR juega un importante papel en el equilibrio del ciclo folicular. Aproximadamente un 80% de los pacientes sometidos a tratamiento con inhibidores del EGFR sufren cambios en el pelo tras 6 meses de tratamiento. Los pacientes pueden sufrir alopecia o crecimiento del pelo y cambios en la velocidad de crecimiento, en el grosor y en la forma del pelo, volviéndose rizado, quebradizo, más fino y frágil. Puede aparecer hipertricosis, hirsutismo en las mujeres y pueden producirse cambios en la pigmentación. Uno de los efectos más características de estos fármacos es el crecimiento persistente y acelerado del pelo, lo que se conoce como tricomegalia. Es muy llamativa la tricomegalia de las pestañas, que ocurre entre los 2 y 5 meses de tratamiento y se caracteriza porque las pestañas son largas, rizadas y rígidas. La tricomegalia de las pestañas, además de alterar la imagen del paciente, puede acarrear problemas más graves como, por ejemplo, irritación ocular, conjuntivitis o blefaritis. Además, puede ocurrir triquiasis, cuando las pestañas se curvan hacia el globo ocular, y ulceración de la córnea. En ocasiones, las cejas también se vuelven más rígidas y espesas.
Para la alopecia no cicatricial se puede emplear minoxidil tópico al 5%, una vez al día para las mujeres y dos veces al día para los hombres. Cuando se produce tricomegalia de las pestañas puede ser necesario recortarlas cuidadosamente para prevenir posibles complicaciones oculares. En las mujeres que padecen hirsutismo, se puede aplicar eflornitina tópicamente todos los días. También se puede considerar la depilación láser para una depilación definitiva. Si el cabello está rizado, cepillarlo con frecuencia puede ayudar.
La paroniquia es un fenómeno tardío y persistente que afecta aproximadamente al 10-20% de los pacientes. Aparece a las 4-8 semanas desde el inicio del tratamiento. Consiste en la aparición de eritema y edema en los pliegues ungueales, tanto de las manos como de los pies. En algunos casos más graves se puede desarrollar un granuloma piógeno en el borde ungueal, el cual es muy doloroso. El dolor puede incluso limitar las actividades básicas de la vida diaria. Es común la infección secundaria por Staphylococcus aureus.
Se recomienda el uso de calzado cómodo para evitar posibles traumatismos. También se recomienda la utilización de antibióticos tópicos, baños de vinagre blanco diluido en agua al 50% o aplicaciones tópicas de ácido tricloroacético. Puede ser necesario el uso de antibióticos, antifúngicos y antivirales por vía oral o intravenosa en función de la gravedad. En algunos casos graves, puede ser útil la electrocoagulación del granuloma piógeno y la extracción parcial de la uña.
Como vimos anteriormente, las dos clases principales de fármacos antiangiogénicos que se dirigen frente a la vía de señalización del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) son los anticuerpos monoclonales anti-VEGF y los inhibidores multiquinasa no selectivos.
Los inhibidores multiquinasa no solo actúan a través de la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), sino que actúan a través de muchas otras como vías, como, por ejemplo: la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), la vía del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), c-KIT, etc. De este modo, a pesar de dirigirse a la vía del VEGF para ejercer su efecto antiangiogénico, algunos de estos fármacos interfieren con otras vías, generando distintos efectos secundarios.
Los inhibidores multiquinasa dan lugar con frecuencia a erupciones cutáneas dependientes de la dosis durante las primeras semanas de tratamiento. A diferencia de la erupción papulopustulosa observada con los fármacos anti-EGFR, estas erupciones no se relacionan con la eficacia. Las erupciones secundarias al uso de inhibidores multiquinasa se describen como inespecíficas. Consisten en erupciones leves y difusas de naturaleza morbiliforme, eccematosa o liquenoide, que tienen a resolverse espontáneamente a pesar del tratamiento. Estas erupciones deben diferenciarse de otras reacciones menos frecuentes y mucho más graves relacionadas con la hipersensibilidad a fármacos, como el eritema multiforme, pustulosis exantemática, síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica, las cuales se han descrito de forma ocasional asociadas al uso de inhibidores multiquinasa.
El exantema inducido por estos fármacos es muy común. Aparece en el 20-30% de los pacientes que reciben sorafenib, regorafenib o imatinib, en el 10-20% de los pacientes que reciben sunitinib y en el 5-10% de los que reciben pazopanib. Suele surgir durante las primeras 6-8 semanas de tratamiento y consiste en erupciones leves que afectan a menos del 30% de la superficie corporal. Las lesiones se distribuyen principalmente en el tronco y extremidades. En la mayoría de los casos, las erupciones son eccematosas y adquieren un aspecto morbiliforme. Con menos frecuencia pueden presentarse como lesiones liquenoides. Generalmente, son erupciones leves y no requieren la suspensión del tratamiento. En ocasiones, estas erupciones se acompañan de prurito y sensación de pinchazo. El tratamiento sintomático con antihistamínicos orales y corticosteroides tópicos de potencia moderada suele ser suficiente.
Por otra parte, la inhibición de la angiogénesis interfiere con el funcionamiento normal de la piel. Los fármacos que inhiben el VEGF o VEGFR pueden producir retrasos y dificultades en la cicatrización de las heridas. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF, se asocia con una mayor incidencia de complicaciones de la herida quirúrgica, dando lugar a cicatrización tardía e, incluso, dehiscencia de la herida. Es aconsejable interrumpir el tratamiento al menos 6-8 semanas antes de la cirugía y esperar hasta 4 semanas después de la cirugía para reanudar el tratamiento. Parece que el riesgo es menor con los inhibidores de la tirosina quinasa. Se recomienda suspenderlos entre 24 y 48 horas antes de la cirugía y esperar 3-4 semanas para retomar el tratamiento. Un buen manejo perioperatorio, teniendo en cuenta la vida media de eliminación de cada fármaco, es fundamental para evitar complicaciones en la cicatrización de las heridas.
La decoloración de la piel y cabello es otro efecto secundario habitual de los inhibidores del VEGF. Se ha visto que pazopanib, por ejemplo, puede llegar a provocar un cambio en el color del pelo hasta en un 39% de los casos.
Aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con inhibidores multiquinasa antiangiogénicos desarrollan estomatitis. Generalmente se presenta como una estomatitis inespecífica con disestesia y disgeusia. En ocasiones se asocia eritema e inflamación de las mucosas, con ardor bucal doloroso.
Otras reacciones cutáneas observadas con frecuencia tras el uso de inhibidores multiquinasa son: síndrome mano-pie, xerosis cutánea, descamación y exantemas. Estos efectos secundarios son dependientes de la dosis y pueden revertirse mediante una reducción de dosis o mediante la suspensión del tratamiento durante un cierto período de tiempo.
Síndrome mano-pie
Debido al uso prolongado de fármacos anti-VEGF se han observado diferentes reacciones cutáneas entre las que destaca el síndrome mano-pie, también conocido como eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral. Al igual que la quimioterapia convencional, las terapias dirigidas afectan con frecuencia a la piel de las palmas de las manos y de las plantas de los pies. Sin embargo, existen diferencias importantes entre el eritema acral causado por las terapias dirigidas y por la quimioterapia convencional. El eritema acral producido por la quimioterapia convencional es una reacción dosis-dependiente causada por citotoxicidad directa del fármaco sobre la epidermis. Se manifiesta con eritema, edema, fisuras, ampollas y dolor en las palmas de las manos y/o las plantas de los pies. La afectación palmoplantar que se produce con la quimioterapia convencional a menudo se asocia con otras lesiones cutáneas que se agrupan bajo el término de “eritema tóxico de la quimioterapia”. Por el contrario, el síndrome mano-pie inducido por las terapias dirigidas se manifiesta con lesiones hiperqueratósicas en las palmas de las manos y plantas de los pies, que son más graves en los puntos de presión. Esta reacción también es dosis-dependiente, sin embargo, el mecanismo patogénico no se conoce completamente. El síndrome mano-pie asociado a los inhibidores multiquinasa no muestra asociación significativa con otras afecciones cutáneas. En la siguiente tabla se muestra un resumen de las diferencias entre el eritema acral causado por los inhibidores multiquinasa y el causado por la quimioterapia convencional.
TABLA
Tabla 8. Diferencias entre el síndrome mano-pie asociado a inhibidores multiquinasa y el eritema acral causado por la quimioterapia convencional (elaboración propia)
Esta afección suele aparecer en las primeras 2-4 semanas de tratamiento y su severidad aumenta hacia el segundo-tercer mes de terapia. Las características clínicas suelen disminuir gradualmente a medida que continúa el tratamiento. Las lesiones se localizan en las zonas de presión y consisten en placas hiperqueratósicas situadas sobre un fondo eritematoso. En los casos más graves pueden aparecer ampollas. Las características clínicas incluyen molestias, dolor, sensación de ardor y tolerancia reducida al dolor.
Aunque el síndrome mano-pie no pone en peligro la vida del paciente puede afectar sustancialmente a la calidad de vida, constituyendo una causa frecuente de reducción de dosis o interrupción del tratamiento.
De acuerdo con los criterios CTCAE, el síndrome mano-pie presenta 3 niveles de gravedad:
Las medidas encaminadas a prevenir el síndrome mano-pie son fundamentales y tienen mucha importancia. El uso de calzado adecuado (ancho y cómodo), los cuidados podológicos, una buena higiene e hidratación, la aplicación de cremas emolientes y evitar el contacto con objetos calientes constituyen las principales medidas de prevención. En las lesiones hiperqueratósicas se pueden emplear agentes queratolíticos, como el ácido salicílico al 5% y la urea al 10%. Las lesiones erosivas o con ampollas se pueden tratar con apósitos hidrocoloides. Se pueden utilizar corticosteroides tópicos de alta potencia en casos graves (grado 2 o 3). El dolor se puede tratar con antiinflamatorios no esteroideos o con agonistas de ácido gamma-aminobutírico. Los pacientes con una toxicidad de grado 2 o 3 suelen requerir ajustes de dosis o interrupciones de tratamiento.
Las reacciones adversas cutáneas asociadas a los inhibidores de BRAF y MEK son similares a las observadas con los inhibidores del EGFR, incluyendo erupciones papulopustulosas, xerosis, paroniquia y distrofia capilar. BRAF y MEK representan las principales dianas de la vía de señalización intracelular de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), ya que desempeñan un papel crucial en el ciclo celular.
En el ensayo clínico pivotal de vemurafenib, un inhibidor de BRAF, entre el 92-95% de los pacientes presentaron reacciones adversas cutáneas. La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas y fáciles de manejar. Muy pocos casos necesitaron modificar o interrumpir el tratamiento.
Los inhibidores de BRAF inducen principalmente tumores cutáneos secundarios, carcinomas de células escamosas y queratoacantomas, cambios en lesiones pigmentadas preexistentes, así como reacciones cutáneas en manos y pies y erupciones cutáneas maculopapulares.
La afección cutánea más preocupante de este tipo de terapias es la aparición de tumores secundarios en la piel, especialmente la aparición de carcinomas de células escamosas y queratoacantomas. El carcinoma de células escamosas es un tipo de cáncer de piel que se desarrolla en las células escamosas que componen las capas media y externa de la piel. Estos tumores normalmente aparecen entre las semanas 2 y 36, con mayor frecuencia entre las semanas 12 y 18. Suelen afectar al 20-30% de los pacientes. La gran mayoría de estas lesiones hiperproliferativas suelen ser benignas. Su aparición parece que se debe a la activación paradójica de la vía MAPK en las células con BRAF de tipo salvaje (wild-type).
El tratamiento de estos tumores suele ser sencillo. Ante la sospecha de carcinoma de células escamosas, el tratamiento consiste en la escisión quirúrgica de la lesión y, ante lesiones no sospechosas, se puede emplear la crioterapia, 5-fluorouracilo tópico, terapia fotodinámica e imiquimod. La administración de retinoides orales también reduce su frecuencia. Es recomendable que los pacientes se sometan a exámenes dermatológicos, con mapeo y dermatoscopia de las lesiones cutáneas, ya que se han notificado casos de melanomas primarios de “novo” en pacientes tratados con inhibidores de BRAF.
Curiosamente, la inhibición dual de la vía MAPK, con inhibidores de BRAF y MEK usados conjuntamente, tiene como consecuencia una reducción en la incidencia de toxicidades cutáneas en comparación con el empleo de un inhibidor de BRAF en monoterapia. Esto se debe, probablemente, a la inhibición de la estimulación paradójica de la vía MAPK.
A pesar de lo descrito anteriormente, la afección cutánea más comúnmente asociada al uso de inhibidores de BRAF es el exantema maculopapular, que afecta al 64-75% de los pacientes. Además, los pacientes también pueden presentar a menudo erupciones papulopustulosas, ya que sobre el 15-18% de los pacientes tratados con vemurafenib y alrededor del 27% de los pacientes tratados con dabrafenib presentan esta afección. Esta reacción cutánea se puede tratar de forma similar a la afección que aparece tras el uso de inhibidores del EGFR.
También se han notificado modificaciones en lesiones pigmentadas preexistentes, con cambios en el color y en el número de glóbulos, después del inicio de tratamiento con vemurafenib en aproximadamente el 50% de las lesiones melanocíticas.
Un efecto adverso común de los inhibidores de BRAF es la alopecia de carácter leve, difuso y no cicatricial. Se acompaña con frecuencia de cambios en la forma, en el grosor y en el color del pelo. El uso de minoxidil puede ser útil en el manejo de este tipo de alopecia. En ocasiones, también puede surgir dermatitis seborreica en el cuero cabelludo, que puede ser de difícil manejo, llegando a desarrollar pitiriasis amiantácea en los casos más graves. Cabe destacar que la incidencia de la alopecia se reduce cuando se emplea una terapia combinada de inhibidores de BRAF y MEK.
Otras reacciones cutáneas menos frecuentes incluyen eritrodiasestesia palmoplantar o síndrome mano-pie, queratodermia palmoplantar, eritema nudoso y dermatosis neutrofílicas, como el síndrome de Sweet, paniculitis lobulillar e hidradenitis ecrina neutrofílica.
El síndrome mano-pie asociado al uso de los inhibidores de BRAF es una reacción cutánea que se caracteriza por presentar lesiones hiperqueratósicas benignas y ocasionalmente dolorosas en las palmas de las manos y en las plantas de los pies. Esta afección puede afectar a la calidad de vida del paciente, limitando su capacidad para realizar actividades diarias, como caminar o agarrar objetos. Alrededor del 30% de los pacientes tratados con inhibidores de BRAF padecen esta afección. Sin embargo, asociando un inhibidor de MEK esta tasa se reduce al 6-10%. Como sucede con los inhibidores del VEGF, para prevenir y tratar el síndrome mano-pie se recomienda usar calzado cómodo e hidratar con frecuencia las manos y los pies. Además, se pueden emplear agentes queratolíticos, como el ácido salicílico y la urea. También puede ser útil acudir al podólogo para un adecuado cuidado de los pies.
En el caso del eritema nudoso, se puede realizar una biopsia para excluir el diagnóstico de metástasis cutánea, prescribir analgesia, antiinflamatorios o prednisona 0.5 mg/kg durante 7 días y disminuir gradualmente la dosis.
Un efecto adverso poco común es la aparición de dermatosis neutrofílicas durante la administración de inhibidores de BRAF. Se han visto casos de paniculitis lobulillar, síndrome de Sweet e hidradenitis ecrina neutrofílica.
Por último, la fotosensibilidad es otro efecto adverso común en estos pacientes, los cuales refieren una sensación de ardor después de exponerse a la luz ultravioleta durante 10 minutos. Es recomendable el uso de cremas fotoprotectoras y llevar a cabo medidas de fotoprotección adecuadas.
Podemos decir que los inhibidores de BRAF son fármacos con un complejo perfil de seguridad, que se han beneficiado de la combinación con los inhibidores de MEK.
Los efectos secundarios relacionados con los inhibidores de MEK son menos complejos que los asociados a los inhibidores de BRAF.
El tratamiento con inhibidores de MEK se relaciona con la aparición de erupciones papulopustulosas, erupciones maculopapulares, foliculitis y erisipela, normalmente durante el primer mes de tratamiento. La xerosis, fisuras cutáneas y la paroniquia son reacciones que se observan más tarde, aproximadamente a los 3 meses de iniciar el tratamiento. Las reacciones cutáneas más comunes son las erupciones papulopustulosas, que afectan al 77-89% de los pacientes y la xerosis, que afecta al 30% de los pacientes. El manejo clínico de estas afecciones cutáneas es similar al tratamiento de los efectos adversos que aparecen con el uso de los inhibidores del EGFR.
Como ocurre con los inhibidores de BRAF, la alopecia también es un efecto secundario frecuente de los inhibidores de MEK.
Estudios clínicos han demostrado que las terapias combinadas de inhibidores de MEK con inhibidores de BRAF reducen la incidencia de efectos adversos cutáneos. Por lo tanto, la asociación de estos fármacos es frecuente en la práctica clínica para tratar ciertos tipos de cáncer, tanto para reducir la incidencia de efectos secundarios como para aumentar la eficacia del tratamiento.
Los inhibidores de mTOR, al igual que los inhibidores del EGFR, pueden producir erupciones papulopustulosas o acneiformes, alteraciones en las uñas, prurito, xerosis y dermatitis de contacto. De esta forma, el tratamiento de estas reacciones cutáneas es similar al descrito para las reacciones asociadas a los fármacos anti-EGFR.
La clasificación y el manejo de las erupciones papulopustulosas, xerosis y prurito causados por los inhibidores de mTOR, según los criterios CTCAE, se pueden consultar en las tablas 5, 6 y 7 respectivamente, ya que tanto la clasificación como el manejo clínico es similar al que se realiza con los inhibidores del EGFR.
Las erupciones cutáneas que se producen como consecuencia del uso de estos fármacos afectan hasta al 25% de los pacientes que reciben everolimus y hasta al 46% de los pacientes que reciben temsirolimus. Pueden aparecer erupciones morbiliformes, eccematosas y papulopustulosas en combinación con xerosis y prurito. La erupción papulopustulosa suele aparecer durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Afecta principalmente al tronco, seguido de las extremidades, cuello, cara y cuero cabelludo.
Mucositis oral
Cabe destacar que la mucositis oral es la reacción adversa que con más frecuencia provoca una limitación de dosis con el uso de inhibidores de mTOR. Se caracteriza por la aparición de aftas en la mucosa oral, muy diferentes a las inducidas por la quimioterapia y radioterapia. Estas úlceras, únicas o múltiples, suelen ser superficiales, redondeadas, bien delimitadas y se localizan únicamente en la mucosa no queratinizada, estando en ocasiones rodeadas por un halo eritematoso. Aunque generalmente son lesiones autolimitadas, pueden llegar a ser muy dolorosas. La estomatitis secundaria al uso de inhibidores de mTOR aparece en aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con monoterapia durante las primeras 8 semanas de tratamiento.
La educación del paciente es fundamental para prevenir lesiones en la mucosa oral. También es fundamental el seguimiento estrecho por parte de un odontólogo. Es recomendable mantener una buena higiene bucal. Son útiles los enjuagues con solución salina, agua esterilizada o bicarbonato de sodio. Los corticosteroides tópicos constituyen la primera línea de tratamiento, ya que la realización de enjuagues bucales con gel oral de dexametasona durante las 8 primeras semanas de tratamiento con everolimus ha demostrado una reducción en la incidencia de estomatitis. Otras alternativas son la realización de enjuagues con una solución de lidocaína, hidrocortisona, nistatina y bicarbonato sódico, enjuagues con morfina para el manejo del dolor y la terapia láser de bajo nivel.
Por último, otro efecto adverso no despreciable, es la dificultad en la cicatrización de las heridas secundaria al uso de inhibidores de mTOR. Es aconsejable interrumpir el tratamiento entre 7-10 días antes de una intervención quirúrgica y esperar al menos 3 semanas después de la intervención para reiniciar el tratamiento de nuevo.
resuelto/mejorado a Grado ≤ 1 y solo estén indicadas las intervenciones tópicas. Las reacciones cutáneas relacionadas con el uso de los inhibidores de los puntos de control inmunitario se manejan siguiendo una serie de principios comunes:
La mayoría de los efectos adversos cutáneos son de leves a moderados y son reversibles si se detectan temprano y se abordan de manera adecuada. Suelen ser efectos secundarios manejables sin la necesidad de interrumpir el tratamiento. En el caso de las afecciones graves a menudo se requiere hospitalización, terapia inmunosupresora sistémica y suspensión del tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitario.
Para evaluar los posibles eventos adversos dermatológicos relacionados con la inmunidad se recomienda realizar un examen de rutina de la piel y de las mucosas, así como evaluar los antecedentes del paciente en busca de cualquier enfermedad dermatológica inflamatoria previa. Los médicos deben controlar el tipo de lesión y el área de la superficie corporal afectada. A veces puede ser necesario realizar una biopsia de la lesión cutánea, además de fotografiar la zona afectada.
Erupción maculopapular
La erupción maculopapular se caracteriza por la presencia de máculas y pápulas. Es una de las afecciones cutáneas más comunes, afecta con frecuencia a la parte superior del tórax, se disemina centrípetamente y puede estar asociada a prurito. A menudo se recomiendan antihistamínicos orales y emolientes tópicos. La erupción maculopapular leve (Grado 1) debe tratarse con corticosteroides tópicos de potencia moderada en las zonas afectadas y continuar con la inmunoterapia. Cuando la erupción maculopapular es moderada (Grado 2), está indicado el tratamiento con corticosteroides tópicos de alta potencia y/o tratamiento con prednisona (0,5-1 mg/kg/día) mientras se mantiene la inmunoterapia. Para la erupción maculopapular grave (Grado 3 y 4), se debe interrumpir la inmunoterapia y tratar con corticosteroides tópicos de alta potencia y prednisona (0,5-1 mg/kg/día, con un aumento de dosis de hasta 2 mg/kg/día si no hay mejoría). Se debe considerar el ingreso hospitalario del paciente y consultar urgentemente al especialista en dermatología. Después de suspender la inmunoterapia, se debe considerar su reanudación una vez que los síntomas se hayan resuelto/mejorado a Grado ≤ 1 y solo estén indicadas las intervenciones tópicas.
Prurito
El prurito leve puede tratarse con antihistamínicos orales y corticosteroides tópicos de potencia moderada en las zonas afectadas sin interrumpir la inmunoterapia. Cuando el prurito es moderado, se debe asociar una terapia antipruriginosa intensificada, consultar al dermatólogo y continuar con la inmunoterapia. Se recomienda el uso de antihistamínicos orales, corticosteroides tópicos de alta potencia y, en ocasiones, gabapentina o pregabalina. Para el prurito severo, se debe interrumpir la inmunoterapia y consultar de forma urgente al dermatólogo. Además de los antihistamínicos, se recomienda administrar prednisona o metilprednisolona por vía oral o intravenosa (0,5-1 mg/kg/día). Se deben considerar gabapentina o pregabalina, aprepitant y omalizumab para casos refractarios. Después de suspender la inmunoterapia, se debe considerar su reanudación una vez que los síntomas se hayan resuelto/mejorado a Grado ≤ 1 y solo estén indicadas las intervenciones tópicas.
Dermatitis ampollosa
La dermatitis ampollosa y otras reacciones cutáneas con ampollas se caracterizan por la inflamación de la piel y la presencia de ampollas llenas de líquido. Se debe interrumpir la inmunoterapia cuando la dermatitis bullosa sea de Grado 1 o Grado 2, hasta que se resuelva la sintomatología. Cuando la afección es leve están indicados los corticosteroides tópicos de alta potencia y cuando es moderada está indicado el tratamiento con prednisona o metilprednisolona (0,5-1 mg/kg/día). Si no hay mejoría después de tres días se puede considerar el tratamiento con rituximab. Para la dermatitis bullosa grave o potencialmente mortal y para los casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica se requiere hospitalización y suspensión permanente de la inmunoterapia. Se recomienda el tratamiento con prednisona o metilprednisolona (1-2 mg/kg/día). Si no hay mejoría después de tres días, se puede considerar el uso de rituximab en reacciones de Grado 3 o 4. Así mismo, se puede considerar la utilización de inmunoglobulinas intravenosas en reacciones de Grado 3 o 4 y en los casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se debe consultar urgentemente a especialistas en dermatología, urología y oftalmología.
En general, se prefiere el uso a corto plazo de corticosteroides tópicos de mayor potencia que el uso a largo plazo de un corticosteroide de menor potencia. Por otro lado, en los casos en los que esté indicado un corticosteroide sistémico, el tratamiento debe continuarse hasta que los síntomas mejoren al menos hasta Grado 1, seguido de una disminución progresiva de dosis durante 4-6 semanas.
Por último, para finalizar este apartado de principales reacciones adversas de las terapias dirigidas e inmunoterapia y su manejo, veremos una tabla resumen de las principales reacciones adversas cutáneas de estas terapias:
TABLA
Principales reacciones adversas cutáneas de las terapias dirigidas e inmunoterapia (elaboración propia)
Las afecciones cutáneas asociadas al uso de las terapias dirigidas e inmunoterapia en el tratamiento del cáncer pueden ser muy variadas y presentar diferentes niveles de gravedad. La falta de un tratamiento adecuado puede conllevar la reducción de la dosis o la necesidad de interrumpir la terapia antineoplásica, lo que empeoraría significativamente la calidad de vida y la supervivencia del paciente oncológico.
Las afecciones dermatológicas asociadas con más asiduidad a estas dianas terapéuticas son las erupciones papulopustulosas, xerosis y prurito, síndrome mano-pie, alteraciones en el pelo y en las uñas, alteraciones en la pigmentación de la piel, cicatrización alterada de las heridas, erupciones maculopapulares, tumores cutáneos secundarios, dermatosis neutrofílicas, etc.
La toxicidad cutánea es más frecuente con los inhibidores del EGFR, pero no se limita únicamente a esta clase de fármacos, sino que también aparece con el uso de inhibidores del VEGF, inhibidores de BRAF y MEK, inhibidores de mTOR e inhibidores de los puntos de control inmunitario.
La detección y el tratamiento temprano de estas afecciones es esencial para obtener buenos resultados. El adecuado manejo clínico y terapéutico de las reacciones dermatológicas ha demostrado ser un complemento terapéutico muy importante, ya que la toxicidad cutánea asociada a estos fármacos tiene un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes y puede afectar a sus relaciones personales, sociales y laborales. Además de las medidas terapéuticas, también es fundamental llevar a cabo acciones preventivas sobre la piel, como mantener una adecuada higiene, hidratación y protección contra la radiación ultravioleta. Es primordial que todos los pacientes reciban una educación adecuada sobre el cuidado preventivo de la piel.
Así, la piel de cada paciente requiere unos cuidados personalizados y un abordaje multidisciplinar (dermatólogos, oncólogos, farmacéuticos, médicos de atención primaria y personal de enfermería) con el fin de reducir la duración y la gravedad de la toxicidad cutánea, de optimizar la administración de la terapia y de mejorar la imagen y la calidad de vida del paciente.
Verifica si el texto comienza en medio de un párrafo u oración del chunk anterior. Asegúrate de incluir correctamente la bibliografía, referencias y anexos si están presentes.
Es importante concluir la conversión del documento académico asegurando que todos los elementos estén presentados de manera precisa y clara.
Nota final
Asegúrate de verificar la jerarquía de los encabezados y el formato de los elementos especiales. Hecho este control, estarás garantizando la calidad y la cohesión del documento final convertido.
URGENCIAS DERMATOLÓGICAS ACTUALIZACIÓN EN DERMATITIS ATÓPICA EN PEDIATRÍA EL COVID-19 Y SUS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS. UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA DEL CONOCIMIENTO ACTUAL AFECCIONES DERMATOLÓGICAS ASOCIADAS A LAS TERAPIAS DIRIGIDAS E INMUNOTERAPIA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - ÚLCERAS POR PRESIÓN. PRESENTACIÓN DE ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO REVISIÓN SISTEMÁTICA SOBRE ELECTROANALGESIA EN EL ALIVIO DEL DOLOR DEL TRABAJO DE PARTO VISITA PREQUIRÚRGICA Y LISTADOS DE VERIFICACIÓN COMO MEDIDAS DE SEGURIDAD EN EL PACIENTE QUIRÚRGICO. AMPUTACIÓN SUPRACONDÍLEA SECUNDARÍA A POLIOMIELITIS. EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO CON ONDAS DE CHOQUE EN LA EPICONDILITIS HUMERAL LATERAL PERCEPCIÓN DE LA CALIDAD DEL CUIDADO A CARGO DE ENFERMERÍA ONCOLÓGICA
EFICACIA DE LA SUPLEMENTACIÓN CON GLUTAMINA EN PACIENTES CRÍTICOS
PRESCRIPCIÓN ENFERMERA EN URGENCIAS Y EMERGENCIAS REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - SÍNDROME DE ABSTINENCIA NEONATAL PLAN DE CUIDADOS PREQUIRÚRGICO EN HERNIA UMBILICAL. UN CASO CLÍNICO. TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA Y LAS PRINICIPALES SEÑALES DE ALARMA EN EL PRIMER AÑO DE VIDA SÍNDROME DE BURNOUT EN PROFESIONALES DE ENFERMERÍA DEL ÁREA DE SALUD MENTAL DEL HUCA. SALUD Y FACTORES ETIOLÓGICOS ALIMENTACIÓN Y SALUD: LA OBESIDAD COMO FACTOR DE RIESGO ACTUACIÓN ENFERMERA EN LA APENDICECTOMÍA LAPAROSCÓPICA. IMPACTO DE UN PROYECTO DE FORMACIÓN EN ANAFILAXIA PARA PROFESORES DE EDUCACIÓN PRIMARIA EN LOS CENTROS ESCOLARES DE OVIEDO EVALUACIÓN DE LA CALIDAD EN PACIENTES INTERVENIDOS DE COLECISTECTOMÍA. CUIDADOS DE LA NUTRICIÓN ENTERAL DOMICILIARIA.
ANSIEDAD EN EL PACIENTE QUE VA A SER INTERVENIDO QUIRÚRGICAMENTE. HUMANIZACIÓN EN LA UCI. PACIENTE INTERVENIDO DE CRANEOTOMÍA: CONSIDERACIONES DE ENFERMERÍA. TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS EN EL PERSONAL DE ENFERMERÍA RELACIONADOS CON LOS RIESGOS ERGONÓMICOS
